20 april 2015

Belang van epigenetica voor evolutie mogelijk niet zo groot, maar wel voor medische toepassingen

Prof Dr Marianne Rots
Gisteren, zondag 19 april, hield Prof. dr. Marianne Rots de Paradisolezing over haar eigen vakgebied de epi-genetica. Om precies te zijn: de moleculaire epigenetica [1]. Zeer hoge informatiedichtheid, maar de inhoud was goed afgestemd op het algemene publiek. De eerste helft van haar lezing ging over Rosalind Franklin, de onderzoekster die eigenlijk als derde persoon de Nobelprijs voor de ontdekking van de structuur van DNA (samen met Watson en Crick) had moeten krijgen [2]. Ze had zich goed ingelezen, ze vertelde dat ze ter voorbereiding van de lezing alle boeken over Franklin had gelezen. Respect! [3]. Een goede wetenschappelijke mentaliteit.

Uit het oogpunt van evolutie, viel mij de volgende uitspraak op: 

"Bij de bevruchting worden bijna alle epigenetische markeringen op het DNA gewist". 

Bijna alle. Ik vroeg in het vragenuurtje hoeveel niet werd gewist en of het resterende deel ruis was of zelfs negatieve consequenties zou kunnen hebben (dus als een fout opgevat moest worden). Haar antwoord was dat 5-10% van de markeringen op het DNA niet werd uitgewist. Er was nog geen systeem in te ontdekken. Het leek vrij willekeurig over chromosomen verdeeld. Maar er was  één voorbeeld waarbij een specifiek gebied op het chromosoom betrokken was.
[4].

Mijn conclusie over het belang van epigenetica voor evolutie: 

Als epigenetische markeringen ook overerven via eicel en sperma naar de volgende generatie heb je twee erfelijke mechanismen die een rol in de evolutie spelen: erfelijke informatie in de basevolgorde van DNA en epigenetische markeringen op het DNA. Als epigenetische markeringen niet of nauwelijks overerven (via de geslachtelijke voortplanting) dan zijn ze uitsluitend van belang voor de embryonale ontwikkeling en gedurende het volwassen leven [5]. Ook heel belangrijk. Om evolutionair van belang te zijn moet het gaan om effecten die over honderden generaties stabiel zijn. In ieder geval meer dan 3 generaties!
Maar zelfs als epigenetica uitsluitend van belang is voor embryonale ontwikkeling is dat van indirect evolutionair belang. Want het maakt multicellulaire organismen als planten en dieren mogelijk!  Anders zouden er uitsluitend eencelligen bestaan. [8]
Bovendien zou epigenetica, met name verschillen in genexpressie, het verschil tussen mens en andere primaten beter kunnen verklaren dan traditionele DNA basevolgorde en eiwitcoderende genen [6]. 
Het is dus van belang om directe (via voortplanting) en indirecte (somatische) effecten van epigenetica te onderscheiden. De eerste staat bekend onder de naam Transgenerational epigenetics en is volgens mij een subdiscipline die nog niet heeft aangetoond dat ze van belang is voor evolutie.

Epigenetic engineering:

Het zou wel eens kunnen zijn dat epigenetic engineering of epigenetic editing zoals prof. Rots het noemt, een vergelijkbare rol krijgt als genetic engineering (gen therapie): 'het sleutelen aan DNA'.
Rots gaf drie voorbeelden van overerfbare epigenetische markeringen die alle een negatief effect hadden op de gezondheid. Er kunnen positieve zijn, maar die heb ik niet gezien. Dit wijst er op dat bij ziekte (kanker) foute epigenetische markeringen betrokken kunnen zijn. Rots ontwikkelt moleculaire technieken om foute epigenetische markeringen te corrigeren. Dat is haar vakgebied: moleculaire epigenetica in een medische context [7], [9]. De kunst is om de markeringen van specifieke genen aan of uit te zetten. Dit is een feite een  aanvulling van traditionele genetic engineering die de DNA basevolgorde corrigeeert. Daarmee is zij potentieel net zo belangrijk en heeft volgens Rots mogelijk dezelfde risico's voor het nageslacht (germline).

Ik heb de indruk dat beide vakgebieden zichzelf het belangrijkste vinden, ze zetten zich tegen elkaar af, ze weken niet echt samen. Ze zitten in aparte vakgroepen en hebben aparte conferenties en tijdschriften. Ze zouden moeten samenwerken voor optimaal resultaat. Wat kan een patient het nu schelen of hij door genetica of epigenetica genezen wordt! Als het maar werkt!


Literatuur:
Nessa Carey (2012) 'The Epigenetics Revolution', Columbia University Press
"offers lucid science writing and vivid imagery" (review Nature).


Noten

  1. Epi-genetica: alle processen die niet te maken hebben met de DNA seuqence, maar het aflezen of niet aflezen van de sequence, of: genexpressie of genregulatie.
  2. Maar Watson en Crick hebben toegeven dat ze tenminste in twee gevallen cruciale informatie van Franklin hebben gebruikt voor hun beroemde 1953 publicatie zonder medeweten of toestemming van Franklin. Maar er is meer aan de hand. Franklin was niet geinteresseerd in 3D-modellen bouw, Watson en Crick deden niet anders. Verder heeft Franklin helemaal niets met epigenetica te maken! Het thema van dit jaar Paradiso lezingen is: wetenschappers vertellen over hun helden. Prof Rots had Franklin gekozen onder meer omdat het een vrouwelijk rolmodel is.
  3. Vorige sprekers die over hun wetenschappelijke helden uit het verleden hadden moeten vertellen, hebben er met de pet naar gegooid. 
  4. Dit antwoord was een stuk informatiever vergeleken met het antwoord dat ze 2 jaar geleden gaf op dezelfde vraag (27 mei 2013).
  5. Het zou wel eens kunnen zijn dat voor een normale embryonale ontwikkeling noodzakelijkerwijs alle markeringen gewist moeten worden omdat de bevruchte eicel een blanco start moet hebben om alle lcihaamsdelen te kunnen vormen. Het mag niet gespecialiseerd zijn. Een algehele reset. Alle epigenetische markeringen zouden de novo aangebracht moeten worden tijdens de embryonale ontwikkeling. Dat is het geheim van het embryo!
  6. Sommigen beweren dat niet-coderend RNA beter correleert met de complexiteit van het organisme dan de omvang van het genoom op zich.
  7. Ze heeft in Groningen een vakgroep opgericht in het Universitair Medisch Centrum waarin fundamenteel onderzoek gedaan wordt naar epigenetisch mechanismes in en medische context. Ze heeft ook internationale erkenning als specialist op dit gebied (hier) en zit in de redactie van Clinical Epigenetics
  8. Aangezien eencelligen zich vnl. door mitotische celdeling vermenigvuldigen, kan daar epigenetische overerving potentieel van groot evolutionair belang zijn. 
  9. Dat er medische toepassingen zijn van epigenetica blijkt uit de grote hoeveelheid boeken: Epigenetics and disease, Epigenetics in health and disease, Patho-epigenetics of disease, Epigenetics in human disease, Epigenetic aspects of chronic diseases, The epigenetics of autoimmune diseases, Epigenetics of aging, etc. 

Vorige blogs over dit onderwerp:

  1. Paradiso lezing Marianne Rots over epigenetica 27 mei 2013. Dit blog kunt U uitstekend gebruiken als achtergrond informatie.
  2. Epigenetica is geen bedreiging voor neoDarwinisme, 8 april 2010 (mijn oude trage blog)
Zie ook: BioNieuws 11 april:  'Op weg naar een curable genome' (interview met Marianne Rots).

Zie ook: Presentatie Studium Generale Groningen van Marianne Rots

13 opmerkingen:

harry p zei

interessant gert

2 vragen

- hoe kom je aan minstens 3 generaties?

Na één generatie kan er toch ook al heel wat aan frequenties in de genenpool verschoven zijn, en zo een effect hebben dat vervolgens voor differentiële reproductie zorgt? En hoe werkt het dan volgens jou na 3 generaties?

- de novo markeringen na de reset.

die markeringen moeten ergens vandaan komen. Uit de omgeving, de baarmoeder? Is epigenetische informatie dan voornamelijk afkomstig van de moeder? En waarom is het dan geen vorm van informatieoverdracht tussen generaties- zoals genen?

Of zie ik het verkeerd?

gert korthof zei

Harry, dank je. 3 generaties zie je meestal in epi publicaties die Transgenerational effecten claimen. Bij mijn weten nooit meer. Dat komt waarschijnlijk omdat de effecten uitdoven omdat ze niet stabiel genoeg zijn.

"- de novo markeringen na de reset.": Alle epigenetische markeringen zouden de novo aangebracht moeten worden tijdens de embryonale ontwikkeling. Dat is het geheim van het embryo!

"die markeringen moeten ergens vandaan komen": ja dat wel: maar ze kunnen niet overge-erfd worden! en ze kunnen niet uit het milieu komen (baarmoeder)!
Want hoe kan het milieu nu iets selectiefs doen. Het geheidm van het embryo is dat het uit één cel meerdere cellen, tenslotte alle organen en een heel 3D organisme maakt. Dat probleem bestond ook al toen we nog nooit van epigenetica hadden gehoord.
De bevruchtte eicel is een niet-gedifferentieerde, omnipotente cel, dus bevat géén epi markeringen. Als dat wel zo was zouden die markeringen immers overge-erfd worden door alle dochtercellen: en was je nog geen moer opgeschoten.
Weefsels en organen ontstaan de novo in het embryo, dus epigenetische markeringen moeten ook de novo ontstaan. kan niet anders.

Dit schreef ik in mijn blog van 27 mei 2013:
Het probleem:

1. feit: ieder mens heeft ongeveer 250 verschillende celtypes (dit feit noemde ze in haar verhaal)
2. feit: ieder celtype wordt veroorzaakt door epigenetische markeringen: het epigenoom
3. feit: een epigenetische markering zet sommige genen uit, sommige aan. Genen kunnen niet tegelijk uit én aan staan. Epigenomen sluiten elkaar uit.
4. feit: de mens ontstaat uit één enkele cel. Die ene cel is geen levercel of huidcel. Die ene cel kan niet tegelijk meerdere epigenomen bezitten, want epigenomen sluiten elkaar uit.
5. conclusie: de 250 epigenomen worden gecreëerd tijdens de ontwikkeling.
6. waar komt die informatie vandaan? Dat kan niet uit omgevingsfactoren afkomstig zijn want menselijke lichaamsbouw, organen, celtypes zijn karakteristiek voor de mens.
7. Mijn slotconclusie: dan blijft er niets anders over dan de primaire dna volgorde aanwezig in de bevruchte eicel. Dus die 250 epigenomen worden tijdens de ontwikkeling gecreëerd op basis van het primaire genoom (de base volgorde). Hoe dat precies gebeurd is nog niet opgehelderd.
__________________________________

Alle begin is moeilijk: denk aan het ophopen door zwaartekracht van signaal stoffen aan de onder kant van het vorege embryo, dat geeft een andere genexpressie dan de cellen aan de bovenkant van het embryo en de rest is history of te wel: embryologie.
In het kort gezegd.

harry p zei

Gert

heel verhaal, dank, al beantwoordt het mijn vragen niet echt.

Als die markeringen niet overgedragen worden via de kiemlijn en ze komen niet van de moeder (baarmoeder) waar komen ze dan wel vandaan volgens jou?

Van die 5-10% markeringen die niet worden gewist?

Een vrij hoog percentage, zou ik zeggen. En informatie die weliswaar in de kiemlijn, via genen, wordt overgedragen, - alle epigenetica is genetica zou Coyne zeggen, maar die uiteindelijk afkomstig is van 'buiten' zeg maar. Ik zou dat een opmerkelijk resultaat durven noemen. En het kan niet anders dan dat zoiets uiteindelijk effect heeft op wat in de wandeling 'differentiele reproductie'wordt genoemd- of, in jouw woorden, dat die 5-10% 'iets selectiefs'doen.

Zou ik zeggen.

Overigens zijn er volgens mij legio voorbeelden van markeringen die in de baarmoeder ontstaan. D. Swaab heeft daar zowat een half boek over geschreven als ik het goed heb.

gert korthof zei

Harry "Als die markeringen niet overgedragen worden via de kiemlijn en ze komen niet van de moeder (baarmoeder) waar komen ze dan wel vandaan volgens jou?"
Maar ik heb proberen uit te leggen in logische stappen dat epi markeringen voor de lichaamsstructuur, organen, weefsels logisch gezien NIET overge-erfd kunnen worden omdat de eicel EEN cel is: en die kan toch niet tegelijkertijd pei markeringen hebben voor een paar honderd verschillende cellen???
Dat moet je eerst inzien, anders heeft verdere discussie volgems mij geen zin.

natuurlijk zit alle informatie voor de opbouw van het lichaam in het dna. Het geheim van het embryo is hoe op het juiste moment in de juiste volgorde de juiste genen tot expressie te brengen.
Dat heeft het embryo opgelost, evident! Anders waren wij er niet! wij multicellular beings!

Hoe? het moet met ongelijke verdeling van stoffen in het cytoplasma beginnen. Zodra je 2 verschillende cellen hebt, heb je een beginnetje voor de lichaamsopbouw.

Harry: "Van die 5-10% markeringen die niet worden gewist? "
Maar die zitten in één cel! als die deelt dan hebben de twee dochtercellen dezelfde markeringen!!! dat schiet toch niet op!!!???

harry: "markeringen die in de baarmoeder ontstaan"
dat is wat ik bedoel met de novo! het embryo zit in de baarmoeder natuurlijk! Maar: er ontstaan zowel jongetjes als meisjes in die zelfde baarmoeder! dus: bepaalt de baarmoeder of het een jongetje of meisje wordt?
Swaab weet toch nets van epigenetica? dat is zijn vak niet!

harry p zei

hallo gert!

ben je er weer?

Waar hebben we het over? Over het feit dat op 5-10% na, alle markeringen bij de bevruchting worden gewist. Dus over het feit dat markeringen opnieuw aangebracht moeten worden- over 'de novo markeringen na de reset'. Daar begon ik mee. Zie boven

Dus DIE bedoel ik.

"dat is wat ik bedoel met de novo! het embryo zit in de baarmoeder natuurlijk!"

Overbodige opmerking als je goed had gelezen. DIE bedoel Ik dus ook.

"bepaalt de baarmoeder of het een jongetje of meisje wordt?" Daar hoef je Swaab niet voor te lezen, maar het milieu van de baarmoeder, en daar weet swaab wel alles van kennelijk, en dan met name de daar aanwezige hormonen, heeft wel degelijk invloed. In ieder geval op de genderidentiteit.

Zelfs de stress van de moeder, nog sterker, zelfs het idee dat ze geen controle heeft over de situatie omdat ze in paniek is (oorlog, rampen), kan op latere leeftijd nog bij kinderen markeringen achterlaten. Natuurlijk overschrijven die de genetische code niet, maar ze hebben wel degelijk invloed op hun gedrag.

Voor Coyne is epigenetica puur hype, want epigenetische effecten zitten gewoon in het dna. Dan zit het dus ook in datzelfde dna dat het zijn expressie mede laat reguleren door omgevingsinvloeden.

En dat kan best kloppen, want neuronen doen het helemaal zelf, constant: We found that synaptic activity bi-directionally regulates neuronal Tet3 expression. Thus, Tet3 serves as a synaptic activity sensor to epigenetically regulate fundamental properties and meta-plasticity of neurons via active DNA demethylation. doi:10.1038/nn.4008Received 08

Blijft interessant hoe het nou zit met die 5-10% markeringen die niet worden gewist......dus, die bij de bevruchting worden overgedragen.

Overigens snap ik jouw logica niet: ja een eicel is inderdaad EEN cel
'en die kan toch niet tegelijkertijd pei markeringen hebben voor een paar honderd verschillende cellen??? Vraag je

Maar die ene cel bevat wel heel gewoon de 'markeringen' dus de informatie, om pakweg 200 verschillende soorten cellen te maken. Dat het om EEN cel gaat, lijkt mij dus geen argument.



gert korthof zei

Harry zei "Overigens snap ik jouw logica niet: ja een eicel is inderdaad EEN cel ...
Maar die ene cel bevat wel heel gewoon de 'markeringen' dus de informatie, om pakweg 200 verschillende soorten cellen te maken. Dat het om EEN cel gaat, lijkt mij dus geen argument. "

NEE! De bevruchte eicel bevat natuurlijk informatie om het organisme te construeren, dat zijn uiteraard de genen. Maar die ene cel kan natuurlijk niet 200 weefsel- en orgaan specifieke markeringen hebben!!! De eicel is omnipotent, een soort stamcel.
Een gedifferentieerde cel moet weten of hij een niercel of een spiercel of een zenuwcel is of moet worden. Daar zijn epi markeringen voor: het vertelt de cel zijn identiteit. Daarom heeft een omnipotente eicel niet van dat soort markeringen.

Let op: ik heb het hier niet over epi markeringen die hier of daar wat effectjes hebben, plus of min.
Nee, het gaat hier om de lichaamsopbouw. het geheim van het embryo is hoe je uit één cel een 3D beest van miljoenen cellen maakt. Niet of het beestje later last heeft van te veel of te weinig vetopslag...

Harry zei: Dat het om EEN cel gaat, lijkt mij dus geen argument. "
Dat is de kern van mijn hele argument harry! Dezelfde cel kan niet tegelijk een niercel én spiercel én zenuwcel worden!

Lees de punten 1-6 nog eens (Dit schreef ik in mijn blog van 27 mei 2013) en zeg waar je probleem zit. aub.

harry p zei

Gert


volgens mij kun je van een stamcel, omnipotent als hij is, allerlei cellen kunt maken. In principe. Je kunt zelfs gespecialiseerde cellen weer terug programmeren naar een stamcel en er iets anders van maken. Van een huidcel maak je zo een neuron, zoals pas is geporesteerd.



Mensen als Coyne, die dat 'epi' maar hype vinden, zeggen: die epi informatie komt uiteindelijk uit de ene cel natuurlijk, - waar het allemaal mee begint- , net zoals het complete exemplaar van de soort daar uiteindelijk uit compleet uit voortkomt. Dat zijn niet zomaar 'epi-effectjes' dus.

Waar komt die epi informatie vandaan? En waar zit die in die ene cel? In het dna zou Coyne zeggen. En de rest van de markeringen- noem die ter onderscheiding voor mijn part 'epi effectjes', komen er in de baarmoeder bij- zou Swaab zeggen.

Maar wat jij zegt, is me nog steeds niet helemaal duidelijk. Natuurlijk begint alles bij die ene bevruchte eicel. Natuurlijk 'weet' die hoe hij een heel organisme moet bouwen- 2000 verschillende soorten cellen, waar die moeten komen, hoeveel, wanneer, etc etc. Dus 'weet' die cel ook al alles van de timing en de regulatie van genen. Volgens mij heet dat ook epigenetica.

Anoniem zei

Beste Gert,
Naar aanleiding van de Studium Generale lezing van Marianne Rots kan ik me goed vinden in wat Harry schrijft. (Wat hij over Coyne schrijft echter buiten beschouwing gelaten.)
Zie http://sggroningen.nl/nl/evenement/epigenetica-het-concert-der-genen met een video van de lezing op dinsdag 27 januari 2015.
( http://streaming3.service.rug.nl/p2gplayer/Player.aspx?id=bLg8fn )
Een bijzonder duidelijke en genuanceerde presentatie. Chapeau!

gert korthof zei

Beste,
Dank voor je link naar de SG lezing van Marianne Rots. Vooral de mogelijkheid om de dias door te bladeren is nuttig.

Je ziet ook hier een dia met "bijna alle epigenetische markeringen worden gewist." bij: een nieuw leven: een relatief schone lei.
Maar ook hier zegt ze niet of de overblijvende markeringen essentieel zijn of ruis.

gert korthof zei

harry,
we zijn het nu grotendeels met elkaar eens.
Ik moet een voorbehoud maken: imprinting van genen van/door vader of moeder is een goed voorbeeld van transgenerationele epigenetics. Moet ik verder uitzoeken.

Als er werkelijk transgenerationele epigenetische effecten zouden bestaan zou dat net zo ethisch beladen zijn als germline engineering en zouden epigenetische therapie idem risicovol zijn.
bijvoorbeeld:
als BRCA1 epigenetische mutaties ook erfelijk zouden zijn, zou iedere dochter borstkanker krijgen. Het is dus maar goed dat de meerderheid van epigenetische mutaties niet overerven!!! omdat ze vaak of meestal slecht zijn.

harry p zei

gert

"imprinting van genen van/door vader of moeder is een goed voorbeeld van transgenerationele epigenetics. Moet ik verder uitzoeken."

Doen. Interessant.





harry p zei

Histone H3.3 is required for endogenous retroviral element silencing in embryonic stem cells, Nature, DOI: 10.1038/nature14345

Read more at: http://phys.org/news/2015-05-odd-histone-suppress-genes-stem.html#jCp

gert korthof zei

harry, kep t gelezen! Bedankt! is interessant.