21 December 2018

Kanker immunotherapie: een nieuwe therapie die hoop geeft aan kankerpatiënten?

Charles Graeber (2018)
The Breakthrough: Immunotherapy
and the Race to Cure Cancer
  Postscripts: 4 en 11 jan 2019

Ik  moet mijn beeld van kanker grondig herzien. Wat ik meende te weten over hoe kanker ontstaat en zich uitbreidt, en hoe het bestreden kan worden, bleek behoorlijk incompleet. Op de een of andere manier was een heel nieuw inzicht en aanpak van kanker aan mijn aandacht ontsnapt. De aanleiding is het boek The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer [1].

Samenvatting van het concept

Het immuun systeem herkent indringers zoals virussen, bacteriën, schimmels en parasieten en ruimt ze op. Het is cruciaal dat het immuun systeem het verschil ziet tussen cellen van het eigen lichaam en van indringers. Anders valt het immuun systeem het eigen lichaam aan.

Waarom herkent het immuun systeem tumor cellen niet routinematig als cellen die moeten worden opgeruimd? Het probleem is dat kanker bestaat uit cellen van het eigen lichaam. En gelukkig worden die niet vernietigd. Die cellen zijn niet 'ziek', ze delen alleen te veel. Er zitten allerlei 'waarborgen' ingebouwd in het immuun systeem om te voorkomen dat ze cellen van het eigen lichaam aanvallen. Anders zou je ongecontroleerde, ontremde immuun cellen in je lichaam hebben die enorm veel schade aanrichten. En dat wil je ook niet.

In principe zouden tumor cellen te herkennen zijn door afwijkende uiterlijke kenmerken. Zodra ze uiterlijke kenmerken hebben die het immuunsysteem zou kunnen herkennen, kan ze die cellen opruimen. Tumorcellen die zichzelf niet 'verraden' kunnen niet opgeruimd worden. [zie comments]

Recentelijk is ontdekt dat bepaalde agressieve kankercellen onzichtbaar zijn voor het immuun systeem. Mogelijk worden de wel zichtbare tumorcellen opgeruimd door het immuunsysteem zonder dat je er iets van merkt. De gevaarlijke tumorcellen hebben 'trucs': ze kunnen remmende signalen afgeven waardoor het immuun systeem ze wel herkent maar niet opruimt. Kankercellen maken a.h.w. misbruik van de ingebouwde beveiliging (een rem) door het uitzetten van immuun reactie. Daardoor ontsnappen ze aan het immuunsysteem.

Zo is ontdekt dat bepaalde immuuncellen een 'rem' hebben die verhindert om herkende tumorcellen op te ruimen. Sommige kankercellen ontsnappen aan het immuunsysteem door die rem te gebruiken en ontsnappen zo aan vernietiging.
Die rem is nodig anders zou het immuun systeem overactief zijn, en dat is schadelijk.

therapie

"By the year 2000, cancer immunologists had cured cancer in mice hundreds of times, but could not consistently translate those results to people."
Iedere therapie is gebaseerd op fundamentele kennis van de werking van het immuun systeem en de aard van de betreffende tumor. Immunotherapie kan op 2 manieren werken: het immuun systeem aanzetten tot actie of de rem uitzetten. Iedere patiënt heeft andere soorten tumorcellen (ze zijn immers door random mutaties ontstaan). Daarom is er op de persoon afgestemde therapie nodig.

Een bepaald type therapie beoogt specifieke uiterlijke kenmerken van tumorcellen van een bepaalde patiënt te gebruiken om cellen van het immuun systeem te 'programmeren' om dat type cellen aan te vallen. Men spreekt dan van 'personalized cancer immunotherapy' of 'personalized cancer vaccines'. Dit is wat Larry Kwak [2] doet.

proof of principle

Er is proof of principle: in sommige gevallen kan een tumor binnen dagen of weken verdwijnen. Ook uitgezaaide. Dat is inderdaad revolutionair. Deze kennis en technieken hebben de prognose van sommige patiënten dramatisch veranderd.

bijwerkingen

Hoewel immunotherapie fundamenteel anders werkt dan standaard geneesmiddelen, kunnen er ook schadelijke bijwerkingen optreden. Dit komt doordat niet alleen de tumorcellen worden aangevallen, maar ook gezonde lichaamscellen. (toxic side effects). Het effect is niet specifiek genoeg.
 

fundamenteel onderzoek

Het onderzoek naar de relatie kanker en het immuunsysteem is de laatste decennia in een stroomversnelling geraakt. Precies 5 jaar geleden noemde het tijdschrift Science het de doorbraak van het jaar [4]. Daaruit kwamen nieuwe ontdekkingen voort. Dit soort fundamenteel onderzoek is in Amerika door de overheid gefinancierd, niet door de farmaceutische industrie.

evolutie

Binnen het lichaam van een patiënt vindt er een wapenwedloop tussen tumorcellen en immuun systeem plaatst. Vergelijkbaar met de bestrijding van bacteriën met antibiotica. Het immuunsysteem elimineert tumorcellen die gevoelig zijn voor dat type bestrijding, maar tumorcellen die ongevoelig zijn voor dat type bestrijding blijven in leven.

In de loop van evolutie op lange termijn zijn de meest voor de hand liggende tegenacties van het immuun systeem van dieren 'geïmplementeerd'. Tumoren die profiteren van zwakke plekken van het immuun systeem hebben een kans uit te groeien tot schadelijk tumoren.

DNA

Voordat ik dit boek las was mijn beeld van kanker: door accumulatie van specifiek kankerbevorderende mutaties ontstaat ongecontroleerde celgroei. Dat is dus mutatie gedreven. Als de juiste mutaties er zijn, dan ontstaan tumoren. Punt. Dat was het. Het immuun systeem was totaal niet in beeld. Ik had een incompleet beeld.
Laatst zag ik raadselachtige onderzoeksresultaten: wel mutaties in cellen die typerend zijn voor kanker, maar toch geen kanker [3]. De onderzoekers concludeerden dat ze in plaats van een kleine groep driver genes, het hele genoom inclusief de 'dark matter' van het genoom, moesten onderzoeken om de paradox op te lossen. Maar, zou het kunnen dat ze naar de immunologische eigenschappen van tumoren moeten kijken? En immunologie is een heel andere tak van sport dan DNA. Behalve ingebouwde remmen op celdeling, moet kanker dus ook externe hindernissen (het immuun systeem) overwinnen.

Ik kreeg de indruk dat immuuntherapie er kennelijk van uitgaat dat de belangrijke mutaties van het DNA in de cel ook aan de buitenkant van de cel zichtbaar moeten zijn. Dat lijkt mij een vereiste als immuun therapie effect wil hebben. De rest is dan weer onzichtbaar voor het immuunsysteem en de therapie zou dan geen effect hebben. Is dat de verklaring waarom de therapie lang niet altijd werkt?


tot slot

Appendix B van het boek geeft een samenvatting van de principes, maar het hele boek is de moeite waard. Het vertelt over de pioniers, de ontdekkingen, de successen en mislukkingen, de eerste patiënten die behandeld en gered werden, soms zelfs nooit eerder vertoonde spectaculaire genezingen.

Een dag nadat ik dit boek uit had, hoorde ik van mijn vrouw dat een kennis uitgezaaide kanker had. Als de praktische toepassing van fundamenteel onderzoek ergens een zaak van leven en dood is, dan is het wel in de immunotherapie van kanker. 


Postscript 4 jan 2019

In het DWDD University college met Robbert Dijkgraaf op 2 januari 2019 noemde hij de succesvolle toepassing van T cel immunotherapie bij de 7-jarige ALL patiente Emily Whitehead. Zij was het eerste kind dat met T-cell therapie behandeld werd. Zij komt voor in het hier behandelde boek The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer. Zie: Relapsed Leukemia: Emily's Story (The Children’s Hospital of Philadelphia)

Postscript 11 jan 2019

Er is nu ook enige vooruitgang geboekt om hersentumoren (glioblastomas) aan te pakken met immunotherapie. Ze bleken tot nu toe moeilijk vatbaar voor immunotherapie. Overigens, een goede, korte definitie van immunotherapie: Instructing the immune system to recognize and kill tumours. Bron: Nature new and views, Immune cells track hard-to-target brain tumours,19 dec 2018.

Noten

  1. Charles Graeber (2018) The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer. Ik kocht dit book n.a.v. een korte signalering in Nature, 1 november. Het boek bevat veel treffende anekdotes, die ik uiteraard niet in deze bespreking vermeld heb. Eind 2017 verscheen een soortgelijk boek: A Cure Within: Scientists Unleashing The Immune System to Kill Cancer. Ondertussen zijn er handboeken verschenen. Het is een vakgebied, een specialisme geworden.
  2. Andries en de wetenschappers (4) Larry Kwak: geniaal wetenschapper en Intelligent Design aanhanger. blog 13 dec 2018.
  3. The paradox of mutations and cancer, Science  23 Nov 2018
  4. Cancer Immunotherapy, Science  20 Dec 2013 is een samenvatting van de geschiedenis, resultaten en toekomst van immunotherapie.

11 comments:

  1. "Ik kreeg de indruk dat immuuntherapie er kennelijk van uitgaat dat de belangrijke mutaties van het DNA in de cel ook aan de buitenkant van de cel zichtbaar moeten zijn."
    Volgens mij is dat ook zo. Verantwoordelijk hiervoor is het major histocompatibility complex (MHC), aanwezig op alle cellen van ons lichaam. Dit complex presenteert eiwitfragmenten (peptides) van alle cellulaire eiwitten, ook die van het cytosol aan het immuunsysteem. Zowel endogeen als exogeen (fragmenten van viruseiwitten).

    Bas

    ReplyDelete
    Replies
    1. Bedankt Bas. Ik heb het MHC opgezocht in wiki. Ze doen kennelijk zoiets wat je beschrijft. Nieuw gebied voor mij. Moeilijk voor te stellen. Dan zouden er evenveel peptides op de celmembraan zitten als genen? 20.000 peptides?

      Is het probleem van kankercellen misschien dat er met de presentatie van peptides door het MHC iets mis gaat? zodat ze niet herkend en niet vernietigd worden? Voor een kankercel is het juist voordelig zijn om NIET peptides te presenteren, want dan kunnen ze ongehinderd doorgroeien. Waarschijnlijk is dat een subklasse van kankers die niet vatbaar zijn voor immunotherapie?

      Delete
  2. Alleen peptides gevormd van eiwitten die in de desbetreffende cel tot expressie komen worden door het MHC gepresenteerd. Nu weet ik niet hoeveel verschillende eiwitten er in een gemiddelde cel tot expressie komen, een paar duizend misschien? En als een gemiddeld eiwit opgeknipt kan worden tot een stuk of 50 peptides? Dan praat je al snel over 100.000den verschillende peptides per cel.
    Googlen met MHC en cancer geeft je veel artikelen die gaan over kankercellen die geen MHC-eiwtten tot expressie brengen en zich zo dus kunnen onttrekken aan het immuunsysteen. Interessante maar ingewikkelde materie...

    Bas

    ReplyDelete
  3. Bas, bedankt voor de info 'Alleen peptides gevormd van eiwitten die in de desbetreffende cel tot expressie komen', dat is een stuk minder, maar daar komt dus weer een factor 50x bij...

    ik vraag me af: hoe weet de cel dat hij op moet houden met knippen en presenteren als hij het eiwit al gehad heeft? Anders gaat hij maar eindeloos door met het knipwerk van steeds dezelfde eiwitten...

    Gisteravond (15 jan) in 'Dokters van morgen' NPO1 een stukje over immunotherapie en kanker in Nederland.

    ReplyDelete
    Replies
    1. De peptides komen van eiwitten die zijn afgebroken door het proteasoom. Dat is een eiwitcomplex dat overbodige of beschadigde eiwitten afbreekt. Volgens mij is dat een continu proces.

      Bas

      Delete
  4. OK. Als het proteasoom continu eiwitten afbreekt tot peptiden en deze continu door het MHC naar de celmembraan worden getransporteerd, dan -gezien het cel oppervlak eindig is- raakt het een keer vol. Er zou dan ook een opruimproces moeten zijn dat er voor zorgt dat de celmembraan niet vol raakt.

    ReplyDelete
    Replies
    1. Dat is er ook: Eiwitten op de celmembraan worden op den duur ook weer opgenomen en afgebroken/gerecycled d.m.w. endocytose.

      Bas

      Delete
  5. Bas, voor mij is de werking van het immuunsysteem moeilijk te begrijpen. Het lijkt ver verwijderd van het genetisch model waarmee ik vertrouwd ben: DNA -> mutatie -> defect eiwit/gewijzigd eiwit -> erfelijke ziekte, of: op lange termijn evolutie. In het immuunsysteem lijken zoveel dingen te gebeuren die niet direct verbonden zijn met de expressie van een gen, maar overal in het lichaam effecten hebben, immuuncellen die zich door het hele lichaam begeven, interactie aangaan met andere cellen, virussen, transport processen binnen een cel, etc. Het vereist een andere manier van denken.
    Kanker was voor mij nog goed te begrijpen zolang het op een accumulatie van specifieke mutaties berust, als een genetisch-evolutionair proces op kleine schaal, maar raakt het immuunsysteem er bij betrokken dan wordt het wel erg gecompliceerd...

    ReplyDelete
  6. Gert, een interessante blog. Spijtig dat je de termen tumor en kanker door elkaar gooit. Dat maakt het voor mij enigszins verwarrend, want niet elke tumor is een kanker, vertelde een arts mij ooit eens. Zie https://nl.wikipedia.org/wiki/Tumor Zou je dat willen aanpassen?
    Groeten, Kees

    ReplyDelete
  7. Kees J, bedankt voor je opmerkingen. Het klopt: tumor en kanker zijn niet identiek. In dit blog bedoel ik met 'tumor' steeds de kwaadaardige tumor (malignant neoplasm). Voor goedaardige tumoren (benign neoplasm) heb je geen (immuno-)therapie nodig. Die zijn dus hier niet relevant.

    De Engelse wiki zegt: Tumor is also not synonymous with cancer.
    https://en.wikipedia.org/wiki/Neoplasm#Neoplasia_vs._tumor
    en:
    "Some neoplasms do not form a tumor; these include leukemia..."
    Een tumor is dus een klomp cellen, die kan uitzaaien zodat je vele tumoren kunt hebben. Bij leukemie (leukemia) zijn het losse cellen die je geen tumor noemt.

    Ik heb in dit blog steeds het woord 'tumor' gebruikt omdat Charles Graeber dat in zijn boek ook doet (375 keer!). Soms gebruikt hij het woord 'cancer' en 'tumor' in dezelfde zin. Ik heb de indruk dat hij 'cancer' gebruikt voor het totale ziektebeeld van de patient, bijvoorbeeld de diagnose: kanker, terwijl tumor een in het lichaam gelokaliseerde groep cellen is. Een kankerpatient kan dus meerdere tumoren hebben. Maar je zegt niet: meerdere kankers. De patient krijgt ook niet de diagnose 'tumor' maar 'kanker'.

    Charles Graeber gebruikt 'cancer immunotherapy' veelvuldig, maar nooit 'tumor immunotherapy'.

    ReplyDelete
  8. Bas, over het 'proteasoom' gesproken: in dit verband uitermate interessant artikel op Kennislink: Vermomde gentherapie laat zenuwen teruggroeien, de paragraaf: Hoe vermom je een lichaamsvreemd eiwit?
    "...Geef je het lichaamsvreemde eiwit een lange staart van GAr, dan wordt het niet in kleine stukjes gebroken en komt het niet aan de buitenkant van de cel terecht en zal het afweersysteem het lichaamsvreemde eiwit over het hoofd zien. "

    Dit gedeelte kan ik nu beter begrijpen dank zij jouw opmerking over proteasoom.

    Dit is een slimmigheidje tbv gentherapie, maar ik vraag mij af: als een kanker cel zoiets 'ontdekt' als GAr, dan is hij immuun voor kanker!

    ReplyDelete

Commentaar wordt gemodereerd bij posts ouder dan een maand.