Hier onderzoek ik wat de fitness landscapes van Frances Arnold eigenlijk precies betekenen.
 |
| bron: Eric M Brustad, Frances H Arnold (2011) |
Om wegwijs te vinden in deze complexe materie stel ik me zelf 4 vragen:
- hoe wordt het 'fitness landscape' (plaatjes) gedefinieerd? dat moet duidelijk zijn voordat je gaat discussieren
- hoe vindt je fitness optima in directed evolution (in het lab)?
- hoe vindt evolutie fitness optima? (is geheel andere vraag)
- zijn de 3-D fitness landschappen toepasbaar op de werkelijkheid of zijn ze daarvoor veel te abstract?
In het bovenstaande plaatje zijn er 3 fitness pieken in een grijs vlak. De fitness is gedefinieerd als: Fitness is a measure of how well protein sequences perform the target function. De fitness is dus een zelf gekozen biochemische doel reactie. Dat is dus niet een organisme als geheel. Hoe hoger de piek hoe beter de activiteit van het enzym. Dat grijze vlak is: eiwitten zonder meetbare activiteit voor de beoogde functie (Most proteins possess no activity). De 3 gekleurde rondjes (rood, blauw, groen) stellen verschillende start posities voor. De rode bereikt na een paar mutatie rondes een optimum en is op geen enkele manier te verbeteren, want het zit al aan een lage top. Dit is een slecht resultaat. De blauwe startpositie vertoont enige verbetering, maar zit vast op een vrij kleine lokale top. De groene geeft een grote verbetering. Dat ligt aan de vorm van de berg.
Merk op dat je veel nutteloze mutaties in alle richtingen nodig hebt om van 1 piek naar de ander te komen. Dit is blind zoeken. Frances Arnold: not every bad enzyme is near a good enzyme. Je zou grotere stappen moeten maken door niet 1 puntmutatie te maken, maar meerdere tegelijk, inserties, deleties, duplicaties, etc.
Vragen
Maar er blijven vragen: wat betekent de horizontale X- en Y-as? Eén as met de volledige base volgorde van 1 enzym is duidelijk. Maar de tweede? Zijn ze hetzelfde eiwit- of base volgorde tegen elkaar uitgezet? Uit het vorige blog weten we dat er vrijwel oneindig veel eiwitten en dus basevolgordes mogelijk zijn met een lengte van bijvoorbeeld 100. Dus het afgebeelde fitness landscape is maar een extreem klein deel van het geheel.
Andere vraag: is het toeval dat de pieken in de figuur heel scherp zijn? en geen plateau? Een punt betekent immers dat er maar 1 optimaal eiwit is, en dus iedere punt-mutatie is een verslechtering. Een plateau heeft meerdere gelijkwaardige eiwitvarianten en is dus robuuster. En makkelijker te vinden door blind zoeken.
2. hoe vind je fitness optima in directed evolution (in het lab)?
In principe is iedere vorm van mutatie toegestaan. De fitness wordt getest aan de hand van de efficiëntie waarmee het beoogde eindproduct wordt geproduceerd.
3. hoe vindt evolutie fitness optima?
Dit hangt geheel af van de volgende vraag:
4. Zijn de 3-D fitness landschappen toepasbaar op de werkelijkheid?
In de natuur wordt er nooit geselecteerd op 1 enzym en zeker niet met een gelijkblijvende genetische achtergrond. Op de twee horizontale assen kun je dus niet de DNA of aminozuur volgorde van 1 enkel eiwit plaatsen, maar wat dan wel? het hele genome van één individu?
Zonder goede definitie van een fitness landscape kunnen we niet zeggen of het toepasbaar is op de werkelijkheid. Dus voorlopig is de vraag hoe evolutie van de ene naar de andere fitness piek komt een schijnvraag is. Als dat zo is, dan is het fitness landscape ook geen probleem voor de neo-Darwinistsiche evolutie zoals anti-evolutie critici (ID-ers zoals William Dembski) hebben beweerd.
Postscript
Toen ik bovenstaande geschreven had, zocht ik nog eventjes in wat evolutiehandboeken naar fitness landscape. Tot mijn verrassing vond ik in Nicholas Barton (2007) Evolution de paragraaf "The Metaphor of an Adaptive Landscape Can Be Misleading" (p.473-474). Ze geven 3 redenen. Ze maken onderscheid tussen twee typen landscape: de gemiddelde fitness van een populatie, en de fitness van een individu. Frances Arnold heeft dus kennelijk een derde type: het fitness landscape van 1 enzym (genotype of fenotype). Goed om te beseffen. Een interessante reden waarom het misleidend kan zijn: het fitness landschap is dynamisch, dus niet statisch zoals de plaatjes van Arnold zouden kunnen suggereren. Het oppervlak, de bergen en de dalen, kan veranderen door interacties tussen genotype, fenotype en milieu.
Conclusie
Voordat je kritiek hebt op het neo-Darwinistische evolutietheorie, definieer eerst de term fitness landscape en de toepasbaarheid op de werkelijkheid. Het fitness landscape van Nobelprijs winnares Frances Arnold (met pieken en een 'death valley' [mijn term]) kun je niet zondermeer toepassen op organismes en soorten in de natuur.Er kunnen wel degelijk problemen zijn: evolutie kan nooit alle mogelijke enzymen testen en vele heel goede enzymen zullen nooit ontdekt worden. De vraag 'Hoe komt evolutie van de ene naar de andere fitness piek?' kan een legitieme vraag zijn. Maar baseer je kritiek op een correcte metafoor en een juist begrip van zaken.
Is in het plaatje niet een theoretisch geval getekend voor voorbeeld? Hoe van een fitnesspiek naar een andere fitnesspiek te gaan wordt niet weergegeven.
ReplyDeleteGerdien, ja, dat klopt: dat heeft ze niet ingetekend. Dat komt omdat ze de 3 startposities zelf gekozen heeft. Handig. Je ziet geen punten op de grijze vlakte.
ReplyDeleteMaar bedoel te zeggen dat er in de evolutie nooit van de ene naar de andere piek 'gesprongen' hoeft te worden? dus dat er geen probleem bestaat?
Stel dat die 3 pieken varianten zijn van hetzelfde enzym (zelfde uitgangs sequence), en dat we het over undirected evolution hebben, dan moeten ze toch uit elkaar ontstaan zijn? en dus heb je het probleem hoe komt evolutie van de ene naar de ander piek?
Als tussenvormen onmogelijk zijn door fysisch-chemische oorzaken (3-D structuur van het eiwit maakt het onwerkzaam, ongevouwen, misfolded, etc), dan heb je toch gegarandeerd een probleem?
gert,
ReplyDeletewat zijn die twee andere redenen die Barton cs noemen?
harry, het gaat over Wright's adaptive landscape. In het kort: De eerste beperking is dat het alleen geldt als de fitness van ieder genotype constant is.
ReplyDeleteTweede: de gemiddelde fitness van een populatie hangt van veel genen af, dus een 3D landschap voldoet niet, het moet zoveel dimensies hebben als er relevante genen zijn.
Gert, dank.
ReplyDelete"de gemiddelde fitness van een populatie hangt van veel genen af". Zeg dat wel!
Historische casus: Neanderthalers vs Homo Sapiens. Het fitness landschap verschilde alleen voor zover de 'relevante genen' (mutaties) dat verschil maakten: 2-4% (al was het verschil volgens sommigen groter)
je vragen 2 en 3 vatten kernachtig het hele probleem waar nu al meer dan een eeuw over gediscussieerd wordt, samen! ;-)
gert
ReplyDeletezal je misschien interesseren:
Biology Direct201712:7
https://doi.org/10.1186/s13062-017-0178-1
ze gebruiken de term 'multiscapes'. Kwam ook de term 'sea-scape' ergens tegen!
Harry, de auteurs van 'Adaptive multiscapes: an up-to-date metaphor to visualize molecular adaptation' doen precies waar wij het over hadden: de limitations van het 3-D fitness landscape proberen op te heffen. Ze stellen een multiscape voor. Helaas niet uit te beelden in een plaatje, maar conceptueel kan het een oplossing zijn waarom evolutie geen probleem heeft gehad om van piek A naar piek B te komen: gewoon via een andere dimensie van A naar B.
ReplyDeleteHoe kom je er op, Harry. Hartelijk dank.
(wordt vervolgd)
Off-topic maar zeer interessant en vermakelijk: prof. Vincent Icke was in DWDD te gast om te vertellen over het laatste boek van Stephan Hawking. o.a.: bestaat God? wat was er voor de big bang? Icke schittert in kernachtige heldere uitspraken en Matthijs van Nieuwkerk schittert in de rol (?) van onwetende leek! Een geweldig duo!
Gert,
ReplyDeleteEr staat onderaan het Wikipedia-artikel “Fitness landscape” een mooie figuur, een gif-plaatje van een simulatie van een statisch en een dynamisch landschap. Het laat zien hoe de organismen (cellen) of enzymen de pieken opgaan en afdalen. Het landschap is statisch of dynamisch al naar gelang de mutation rate. Maar die figuur had je wellicht al gezien. Er is ook een moment dat de cellen door het vlak bewegen, waarin hun fitness laag is.
Bij punt 2 en 3: ik vraag me af of evolutie wel fitness optima kent voor één enzym, het is wellicht een scala aan meer of minder efficiënte enzymen. Als ze te efficiënt zijn gaat een bepaalde reactie misschien te snel en loopt alles uit de hand, ergens anders (in dezelfde cel) zijn misschien weer andere omstandigheden met lagere concentraties van substraat, waar juist efficiënter enzym nodig is. Het pH kan lokaal variëren waardoor eiwitten anders vouwen en andere efficiënties zullen hebben, een scala aan mogelijkheden voor een enzym met één en dezelfde sequentie.
Marleen "Er is ook een moment dat de cellen door het vlak bewegen, waarin hun fitness laag is."
ReplyDeleteJa, die individuen moeten (per definitie) dezelfde lage fitness hebben. Stel: 1 nakomeling. minder kan niet. De populatie in dat zwarte gebied zal afnemen in aantal totdat een mutant verschijnt met 2 nakomelingen. etc. Of als die er niet op tijd komt zal de populatie uitsterven.
Ja, dat ben ik met je eens: een fitness landscape is een simplificatie. Je schrijft: "Als ze te efficiënt zijn gaat een bepaalde reactie misschien te snel en loopt alles uit de hand..."
Misschien kan de expressie van dat efficiente enzym in dat geval ge-down-reguleerd worden?