When blind is better: protein design by evolution. Frances Arnold. 1998.

Frances Arnold (1998) When blind is better

Ik vond een publicatie [1] uit 1998 (dus 20 jaar geleden!) waarin Nobelprijs winnares Frances Arnold al betoogde dat je nieuwe enzymen beter door middel van evolutie dan door intelligent ontwerp kan maken.

Ze begint haar artikel met een prachtig citaat:

The road to wisdom?
Well, it's plain and simple to express:
Err and err and err again
but less and less and less [2]

Zij vond dat citaat in: Darwin's Dangerous Idea (Dennett, 1995). Het staat in het achtste hoofdstuk 'Biology is Engineering' (pag. 200). Hoe toepasselijk! Zij is een chemical engineer! Zou Frances Arnold er door geïnspireerd zijn? Het lijkt voor de hand liggend. Zeker gezien dit detail: op pagina 78, 79 van Dennett's boek staat een fitness landscape ! Dat heeft Dennett overgenomen van Sewall Wright.

fitness landscape in Dennett (1995, p.79)

 

Het fitness landscape van evolutietheoreticus Wright vindt zijn weg via de filosoof Daniel Dennett naar de chemisch ingenieur Frances Arnold, die het idee gebruikt om nieuwe enzymen te maken en er twintig jaar later de Nobelprijs mee wint. 

In Dennett's boek komen de verwante begrippen 'Design Space' en 'The Libary of Mendel' voor. Arnold gebruikt de termen 'libraries of protein variants' en 'sequence space'.

Het 'blind' in de titel 'When Blind is Better' refereert naar het beroemde boek The Blind Watchmaker van Richard Dawkins. Ze heeft de 'verplichte' literatuur goed bestudeerd! Van begin af aan is ze expliciet dat ze het evolutionaire proces van mutatie en selectie gebruikt om nieuwe enzymen te ontdekken. Want dat is namelijk het proces dat enzymen heeft geproduceerd die tesamen het leven mogelijk maken. Ze contrasteert deze aanpak met de tot dan toe gangbare 'rational design' van enzymen. Directed evolution is blind: het heeft geen kennis van de relatie van de 3-D structuur en de functie van een eiwit. Dat geeft het een voorsprong. Als je die kennis niet hebt.

Maar er zijn voorwaarden: er moet een mogelijk pad zijn van A naar B: a mutational pathway to get from here to there through ever improving variants. Dat is het probleem wat ik eerder naar voren bracht. Deze voorwaarde is een van de grootste obstakels in directed evolution omdat je niet stapsgewijs van het ene type protein fold naar het andere komt. Een proteinfold is vergelijkbaar met origami: 3-D figuren vouwen van papier. Een eiwit heeft meerdere protein folds.

Als veel kleine random stappen in sequence space een laag succespercentage hebben, dan is het misschien beter om grotere stappen te maken. Je zou hybrides kunnen maken van evolutionair nauw verwante enzymen. Het voordeel is dat de onderdelen werkende onderdelen zijn, die al uitgebreid getest zijn door evolutie. Een werkende verbrandingsmotor uit een auto combineren met een werkende elektromotor tot een hybride auto. Zoiets. In ieder geval is de kans groter dat je enzymen krijgt die goed vouwen. Het zijn sprongen in sequence space.

recombinatie van nauw verwante enzymen
tot chimaera enzymen (F. Arnold, 1998)

De veel-kleurige balken in het plaatje zijn hybride eiwitten samengesteld uit meerdere genen van 4 verschillende soorten. Stapsgewijze puntmutatie zou een eeuwigheid duren. Deze hybride eiwitten kunnen nieuwe eigenschappen hebben die onvoorspelbaar zijn. Desgewenst kun je deze methode combineren met de kleine stapjes methode.

Het grappige is -en wat ze niet noemt- is dat recombinatie al lang door evolutie is uitgevonden. Het voordeel van sexuele voortplanting zou liggen in recombinatie [3]. Dat is een vorm van mutatie.

Springen in een fitness landscape
van F en E naar G. [3]

Kijk daar heb je het. In een recente publicatie van Wageningse onderzoekers zie je sprongen van lokale pieken E en F naar de globale piek G in een fitness landschap door middel van ... recombinatie. Evolutie kan dus toch springen! Je hebt er wel sex voor nodig. Geen probleem, toch?

Noten

1. Frances H. Arnold (1998) When blind is better: protein design by evolution, Nature Biotechnology Vol 16 July 1998. Het origineel is bijzonder lastig te pakken te krijgen. Gebruik bovenstaande link.
   

   

   When blind is better.

2. Het citaat is van Piet Hein. Geen grap! Piet Hein is een wiksundige, wetenschapper, uitvinder, dichter, en nakomeling van Piet Hein.
3. Diego Pesce, Niles Lehman, Arjan de Visser (2016) Sex in a test tube: testing the benefits of in vitro recombination.
4. Publications of the Arnold group een indrukwekkend overzicht van alle publicaties van het Frances Arnold lab vanaf 1988 tot 2018 (dus 30 jaar!).