Kanker immunotherapie: een nieuwe therapie die hoop geeft aan kankerpatiënten?

Charles Graeber (2018)
The Breakthrough: Immunotherapy
and the Race to Cure Cancer

Ik  moet mijn beeld van kanker grondig herzien. Wat ik meende te weten over hoe kanker ontstaat en zich uitbreidt, en hoe het bestreden kan worden, bleek behoorlijk incompleet. Op de een of andere manier was een heel nieuw inzicht en aanpak van kanker aan mijn aandacht ontsnapt. De aanleiding is het boek The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer [1].

Samenvatting van het concept

Het immuun systeem herkent indringers zoals virussen, bacteriën, schimmels en parasieten en ruimt ze op. Het is cruciaal dat het immuun systeem het verschil ziet tussen cellen van het eigen lichaam en van indringers. Anders valt het immuun systeem het eigen lichaam aan.

Waarom herkent het immuun systeem tumor cellen niet routinematig als cellen die moeten worden opgeruimd? Het probleem is dat kanker bestaat uit cellen van het eigen lichaam. En gelukkig worden die niet vernietigd. Die cellen zijn niet 'ziek', ze delen alleen te veel. Er zitten allerlei 'waarborgen' ingebouwd in het immuun systeem om te voorkomen dat ze cellen van het eigen lichaam aanvallen. Anders zou je ongecontroleerde, ontremde immuun cellen in je lichaam hebben die enorm veel schade aanrichten. En dat wil je ook niet.

In principe zouden tumor cellen te herkennen zijn door afwijkende uiterlijke kenmerken. Zodra ze uiterlijke kenmerken hebben die het immuunsysteem zou kunnen herkennen, kan ze die cellen opruimen. Tumorcellen die zichzelf niet 'verraden' kunnen niet opgeruimd worden. [zie comments]

Recentelijk is ontdekt dat bepaalde agressieve kankercellen onzichtbaar zijn voor het immuun systeem. Mogelijk worden de wel zichtbare tumorcellen opgeruimd door het immuunsysteem zonder dat je er iets van merkt. De gevaarlijke tumorcellen hebben 'trucs': ze kunnen remmende signalen afgeven waardoor het immuun systeem ze wel herkent maar niet opruimt. Kankercellen maken a.h.w. misbruik van de ingebouwde beveiliging (een rem) door het uitzetten van immuun reactie. Daardoor ontsnappen ze aan het immuunsysteem.

Zo is ontdekt dat bepaalde immuuncellen een 'rem' hebben die verhindert om herkende tumorcellen op te ruimen. Sommige kankercellen ontsnappen aan het immuunsysteem door die rem te gebruiken en ontsnappen zo aan vernietiging.
Die rem is nodig anders zou het immuun systeem overactief zijn, en dat is schadelijk.

therapie

"By the year 2000, cancer immunologists had cured cancer in mice hundreds of times, but could not consistently translate those results to people."

Iedere therapie is gebaseerd op fundamentele kennis van de werking van het immuun systeem en de aard van de betreffende tumor. Immunotherapie kan op 2 manieren werken: het immuun systeem aanzetten tot actie of de rem uitzetten. Iedere patiënt heeft andere soorten tumorcellen (ze zijn immers door random mutaties ontstaan). Daarom is er op de persoon afgestemde therapie nodig.

Een bepaald type therapie beoogt specifieke uiterlijke kenmerken van tumorcellen van een bepaalde patiënt te gebruiken om cellen van het immuun systeem te 'programmeren' om dat type cellen aan te vallen. Men spreekt dan van 'personalized cancer immunotherapy' of 'personalized cancer vaccines'. Dit is wat Larry Kwak [2] doet.

proof of principle

Er is proof of principle: in sommige gevallen kan een tumor binnen dagen of weken verdwijnen. Ook uitgezaaide. Dat is inderdaad revolutionair. Deze kennis en technieken hebben de prognose van sommige patiënten dramatisch veranderd.

bijwerkingen

Hoewel immunotherapie fundamenteel anders werkt dan standaard geneesmiddelen, kunnen er ook schadelijke bijwerkingen optreden. Dit komt doordat niet alleen de tumorcellen worden aangevallen, maar ook gezonde lichaamscellen. (toxic side effects). Het effect is niet specifiek genoeg.
 

fundamenteel onderzoek

Het onderzoek naar de relatie kanker en het immuunsysteem is de laatste decennia in een stroomversnelling geraakt. Precies 5 jaar geleden noemde het tijdschrift Science het de doorbraak van het jaar [4]. Daaruit kwamen nieuwe ontdekkingen voort. Dit soort fundamenteel onderzoek is in Amerika door de overheid gefinancierd, niet door de farmaceutische industrie.

evolutie

Binnen het lichaam van een patiënt vindt er een wapenwedloop tussen tumorcellen en immuun systeem plaatst. Vergelijkbaar met de bestrijding van bacteriën met antibiotica. Het immuunsysteem elimineert tumorcellen die gevoelig zijn voor dat type bestrijding, maar tumorcellen die ongevoelig zijn voor dat type bestrijding blijven in leven.

In de loop van evolutie op lange termijn zijn de meest voor de hand liggende tegenacties van het immuun systeem van dieren 'geïmplementeerd'. Tumoren die profiteren van zwakke plekken van het immuun systeem hebben een kans uit te groeien tot schadelijk tumoren.

DNA

Voordat ik dit boek las was mijn beeld van kanker: door accumulatie van specifiek kankerbevorderende mutaties ontstaat ongecontroleerde celgroei. Dat is dus mutatie gedreven. Als de juiste mutaties er zijn, dan ontstaan tumoren. Punt. Dat was het. Het immuun systeem was totaal niet in beeld. Ik had een incompleet beeld.
Laatst zag ik raadselachtige onderzoeksresultaten: wel mutaties in cellen die typerend zijn voor kanker, maar toch geen kanker [3]. De onderzoekers concludeerden dat ze in plaats van een kleine groep driver genes, het hele genoom inclusief de 'dark matter' van het genoom, moesten onderzoeken om de paradox op te lossen. Maar, zou het kunnen dat ze naar de immunologische eigenschappen van tumoren moeten kijken? En immunologie is een heel andere tak van sport dan DNA. Behalve ingebouwde remmen op celdeling, moet kanker dus ook externe hindernissen (het immuun systeem) overwinnen.

Ik kreeg de indruk dat immuuntherapie er kennelijk van uitgaat dat de belangrijke mutaties van het DNA in de cel ook aan de buitenkant van de cel zichtbaar moeten zijn. Dat lijkt mij een vereiste als immuun therapie effect wil hebben. De rest is dan weer onzichtbaar voor het immuunsysteem en de therapie zou dan geen effect hebben. Is dat de verklaring waarom de therapie lang niet altijd werkt?

tot slot

Appendix B van het boek geeft een samenvatting van de principes, maar het hele boek is de moeite waard. Het vertelt over de pioniers, de ontdekkingen, de successen en mislukkingen, de eerste patiënten die behandeld en gered werden, soms zelfs nooit eerder vertoonde spectaculaire genezingen.

Een dag nadat ik dit boek uit had, hoorde ik van mijn vrouw dat een kennis uitgezaaide kanker had. Als de praktische toepassing van fundamenteel onderzoek ergens een zaak van leven en dood is, dan is het wel in de immunotherapie van kanker. 

Postscript 4 jan 2019

In het DWDD University college met Robbert Dijkgraaf op 2 januari 2019 noemde hij de succesvolle toepassing van T cel immunotherapie bij de 7-jarige ALL patiente Emily Whitehead. Zij was het eerste kind dat met T-cell therapie behandeld werd. Zij komt voor in het hier behandelde boek The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer. Zie: Relapsed Leukemia: Emily's Story (The Children’s Hospital of Philadelphia)

Postscript  11 jan 2019

Er is nu ook enige vooruitgang geboekt om hersentumoren (glioblastomas) aan te pakken met immunotherapie. Ze bleken tot nu toe moeilijk vatbaar voor immunotherapie. Overigens, een goede, korte definitie van immunotherapie: Instructing the immune system to recognize and kill tumours. Bron: Nature new and views, Immune cells track hard-to-target brain tumours,19 dec 2018.

Noten

1. Charles Graeber (2018) The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer. Ik kocht dit book n.a.v. een korte signalering in Nature, 1 november. Het boek bevat veel treffende anekdotes, die ik uiteraard niet in deze bespreking vermeld heb. Eind 2017 verscheen een soortgelijk boek: A Cure Within: Scientists Unleashing The Immune System to Kill Cancer. Ondertussen zijn er handboeken verschenen. Het is een vakgebied, een specialisme geworden.
   
2. Andries en de wetenschappers (4) Larry Kwak: geniaal wetenschapper en Intelligent Design aanhanger. blog 13 dec 2018.
3. The paradox of mutations and cancer, Science  23 Nov 2018
4. Cancer Immunotherapy, Science  20 Dec 2013 is een samenvatting van de geschiedenis, resultaten en toekomst van immunotherapie.