De missing link tussen SARS-CoV2 en de andere coronavirussen is nog steeds niet gevonden

In een vorig blog claimde ik dat er niets bewezen is over de oorsprong van het SARS-CoV-2 virus. Wel, 'niets' is wat overdreven! We weten dat het een corona virus is [1] en dat het erg lijkt op SARS-CoV-1 (dat in 2003 een kleinere pandemie veroorzaakte, zeg maar een generale repetitie voor de huidige). We weten ook dat de eiwitten van SARS-CoV-2 voor 70-80% overeenkomen met SARS-CoV-1 [2]. En we weten dat het meest verwante virus voorkomt in hoefijzervleermuizen (Rhinolophus affinis) met een gelijkenis van 96% [3].

Een artikel in Nature 18 mei 2020 zegt: van welk dier het nieuwe virus afkomstig is, is nog steeds onduidelijk [3]. Opmerkelijk, omdat ze eerder vastgesteld hadden dat het virus absoluut zeker niet uit een laboratorium is ontsnapt. Het is zelfs mogelijk dat we het nooit te weten zullen komen. We zouden bijzonder veel geluk moeten hebben om het te vinden [4].

Dus, het meest verwante virus in het wild heeft een verschil van 4% met het huidige corona virus. Is dat een onoverbrugbaar verschil? Volgens mijn berekening komt dat overeen met 1200 bases (4% van de genoomlengte 30.000 bases). Niet weinig. Lucy van Dorp heeft berekend dat dit overeenkomt met ongeveer 50 jaar evolutie [5]. Volgens viroloog Eric Snijder kan het virus stukken RNA van zijn gastheer oppikken en invoegen in zijn eigen RNA [7]. Daardoor kan het virus behoorlijke sprongen maken. Het coronavirus van de pangolin (Manis javanica) verschilt te sterk van het huidige virus om als directe tussengastheer op te treden.

In de zoektocht naar dieren die bevattelijk zijn voor het huidige virus wordt geen dier bij voorbaat uitgesloten. Zo is gevonden dat nertsen in Nederlandse fokkerijen het covid-19 virus hebben opgelopen [6]. Nertsen zijn dus vatbaar voor het menselijk virus. Theoretische modellen suggereren dat er maar liefst 215 gewervelde dieren zijn (waaronder schapen, gorilla's, chimpansees) die een ACE2 receptor op hun cellen hebben waar het virus zich aan kan hechten. Volgens Peter Daszak moet je het zoeken bij kwekerijen van voor de consumptie gehouden wilde dieren in China waar ze besmet kunnen worden door overvliegende vleermuizen, en er uitwisseling kan plaatsvinden met eveneens voor de consumptie gehouden varkens, kippen en eenden. Het zoeken gaat door. Wetenschappers zijn forensische onderzoekers geworden.

Divergence of SARS-CoV-2 genomes rooted with the Wuhan-Hu-1 genome reference [8]
Op de horizontale as staat het aantal mutaties t.o.v. de Wuhan stam.
Het maximum is 23 mutaties. De meerderheid komt niet verder dan 15 mutaties.

Een lezer maakte mij attent op een publicatie [8] geüpload naar een preprint server. Deze publicatie is nog niet peer-reviewed, maar interessant genoeg om te bespreken. De auteurs merken op dat eigenschappen van het huidige virus op het moment van uitbraak eind 2019 een sterke overeenkomst vertonen met het SARS-CoV-1 virus in een late fase van de pandemie. Toen had het SARS-CoV-1 al verscheidene aanpassingen verworven die een betere transmissie van mens tot mens mogelijk maakten. Maar van het huidige SARS-CoV-2 zijn geen slecht aangepaste voorlopers bekend. Het virus verscheen plotseling in een volledig aan de mens aangepaste vorm. NB: dit komt overeen met scenario 1 van Andersen et al dat ik in een vorig blog besprak. Opmerkelijk. Het virus genoom is bovendien behoorlijk stabiel en is nauwelijks veranderd gedurende de pandemie. Het maximum aantal mutaties gevonden is slechts 0,05% van de totale lengte 30.000 bases van het virus genoom. Zie bovenstaande stamboom. Het virus heeft dus een lage genetische diversiteit, in tegenstelling tot SARS-CoV-1. Dat is best opmerkelijk, omdat er inmiddels 5 miljoen mensen zijn besmet en het virus dus miljarden kopieën heeft gemaakt. Kennelijk is er niet veel aan SARS-CoV-2 te verbeteren? Het ziet er naar uit dat natuurlijke selectie een top bereikt heeft.

Nog een opmerkelijke bewering in [8]: SARS-CoV-2 is niet op de wet market van Wuhan van dier op mens gesprongen, maar bezoekers hebben de dieren van de wet market besmet! Dat zet de wereld op zijn kop. Precies het omgekeerde van wat alle wetenschappers hadden aangenomen. En dat maakt de werkelijke gang van zaken alleen maar mysterieuzer. Want hoe komt de eerste patiënt dan aan het virus?

In de hoop voorlopers te vinden bevelen de onderzoekers aan om eventuele menselijke bloed- en weefselmonsters die in vriezers in ziekenhuizen van Wuhan liggen, te checken op de aanwezigheid van SARS-CoV-2. En dan speciaal monsters genomen in periode voorafgaande aan de uitbraak [9]. Goed idee! Het zou curieus zijn als er geen slechter aangepaste voorlopers gevonden zouden worden. Tenslotte bevelen ze aan om het direct contact met wilde dieren geheel te vermijden.

Tot zover dit korte bericht. Ik wil in een volgend blog aandacht te besteden aan het zeer boeiende verhaal van Eric Snijder die hij hield tijdens een online KNAW symposium op 19 mei.

Postscript 9 juni 2020

"No bat viruses found so far are similar enough to SARS-CoV-2 to be a direct ancestor."

The Biggest Mystery: What It Will Take To Trace The Coronavirus Source, Scientific American, 6 Jun 2020.

Volgens het artikel is het zowel moeilijk om definitief met zekerheid de bron van het virus vast te stellen als uit te sluiten dat het virus van een lab afkomstig is. "In the end, it will be very difficult, or even impossible, to prove or disprove the theory that the virus escaped from a lab."

Noten

1. “Holy shit,” he thought. “This is the same thing as SARS.” [3]
2. "the new coronavirus proteins were familiar, with 70–80% sequence similarity to SARS-CoV" [3]
3. Animal source of the coronavirus continues to elude scientists, Nature 18 mei 2020 
4. “It is quite possible we won’t find it. In fact, it would be exceptionally lucky if we land on something,” says Lucy van Dorp [3].
5. "Although the 4% difference between the genomes of SARS-CoV-2 and RATG13 still represents some 50 years since they last shared a common ancestor, says van Dorp." [3].
6. Coronavirus vastgesteld bij nertsenfokkerijen in Noord-Brabant, NOS 26 april 2020 
7. Eric Snijder in het KNAW webinar 19 mei 2020, nu beschikbaar op youtube. 
8. Shing Hei Zhan et al (2020) SARS-CoV-2 is well adapted for humans. What does this mean for re-emergence? 2 mei 2020 (pdf)
9. Precies dat hebben onderzoekers in Parijs gedaan: ze vonden retrospectief een patiënt die op 27 december 2019 met influenza-achtige verschijnselen was opgenomen en die positief testte op SARS-CoV-2. De patiënt was niet in China geweest. Hij mocht het ziekenhuis op 29 december weer verlaten. Bronnen: Nederlandse wiki, met verwijzing naar dit artikel. Met dank aan Susan.