Waarom is het zo moeilijk om de oorsprong van SARS-CoV-2 te achterhalen?

Update 1 aug 2020

We zitten nu een half jaar in de covid-19 pandemie met 12 miljoen gevallen en een half miljoen doden. We zouden nu toch zo langzamerhand wel moeten weten waar het virus vandaan komt! Waarom is het toch zo moeilijk om de oorsprong van SARS-CoV-2 te achterhalen? 

 

We hebben een enorme hoeveelheid genetische data. Die moeten toch het definitieve antwoord kunnen geven. Het RNA (omdat het een RNA virus is) is het enige wat je nodig hebt. En het RNA bepalen is al lang geen technisch hoogstandje meer. Zeker niet voor een relatief klein genoom. De meeste aandacht gaat nu naar vaccins en virusremmers, maar de oorsprong van het virus blijft me fascineren. En die fascinatie wordt versterkt doordat wetenschappers luidruchtig roepen dat het virus een natuurlijke oorsprong heeft [1]. Bovendien: hoe kun je gerichte preventieve maatregelen nemen als je niet precies weet waar het virus vandaan komt? Het is dus nog steeds belangrijk om te achterhalen hoe het virus ontstaan is.

Een van de redenen dat het zo moeilijk is blijkt uit een tabel in Nature [2]:

©Nature (layout aangepast)
RaTG13, ZXC21, ZC45 zijn vleermuis coronavirussen

In de tabel zien we coronavirussen in pangolins uit Maleisië en vleermuizen vergeleken met het 'menselijke' SARS-CoV-2 virus (die zelf niet in de tabel staat). S, E, M, N zijn de vier belangrijkste eiwitten van het virus. In de gele kolommen staan de percentages van gemeenschappelijke aminozuren, en in de witte kolommen links daarvan het percentage gemeenschappelijke bases (nucleotides). De laatste kolom geeft de 'full-length genome' (het complete genoom). Het complete genoom is groter omdat de genen voor de vier eiwitten maar een deel van het genoom uitmaken.

Wat mij onmiddellijk opvalt zijn de 100% scores voor eiwit E. Dat betekent dat het E eiwit van pangolin virussen 100% identiek is met het menselijke SARS-CoV-2 E eiwit. De base volgorde van het E eiwit is bijna identiek: 98 of 99% [3]. Het M eiwit scoort ook redelijk hoog, maar de andere eiwitten S en N verschillen meer. Dat maakt de vergelijking lastig.

Nog gecompliceerder wordt het als je het complete RNA genoom ('full-length genome') van de virussen vergelijkt met SARS-CoV-2: alleen WHCV scoort 90%, de andere virussen lager. Maar de overeenkomsten in het RNA genoom zijn doorslaggevend voor de vergelijking en het opstellen van een stamboom. Immers mutaties ontstaan op RNA niveau en dat zorgt dus voor de verschillen.

Normaal erft het hele genoom over en niet delen van het genoom. De conclusie moet zijn dat geen van de pangolin en vleermuis virussen op zich de directe voorouder kunnen zijn van het menselijke SARS-CoV-2. Maar sommige eiwitten vertonen grotere overeenkomsten dan het genoom als geheel. Dat is paradoxaal. Hoe kan dat?

De auteurs concluderen voorzichtig dat er een recombinatie plaatsgevonden moet hebben tussen een pangolin en een vleermuis coronavirus [4]. Dit zou kunnen plaatsvinden als een dier met beide virussen tegelijk besmet is. Maar hoe komen pangolins uit Maleisië op een levende dieren markt in Wuhan terecht? De auteurs wijzen op illegale handel van pangolins, die een beschermde en bedreigde diersoort zijn, naar China.

Het frustrerende is dat er geen dieren zijn gevonden die meerdere coronavirussen met zich meedragen. En dat moeten dan ook nog de juiste virussen zijn. Je wilt een dier (een zwerfkat of hond? een exotisch huisdier? een mens?) op heterdaad betrappen dat vleermuis en pangolin virussen in zich draagt. Dat zou een doorbraak in het onderzoek betekenen. Maar ik vrees dat dit een zeldzame gebeurtenis is. En dat zou verklaren waarom we de dader nog niet hebben.

Postscript 16 juli 2020

De WHO gaat wetenschappers naar China sturen om de oorsprong van de COVID-19 uitbraak te onderzoeken [5]. Ze willen uitzoeken welke wilde dieren als gastheer op kunnen treden voor het virus. Ze richten zich speciaal op de (illegale) handel in wilde dieren. Want die dieren komen in direct contact met mensen. Een nieuwe publicatie suggereert dat Pangolins secundair, dus door mensen of andere dieren besmet zijn geraakt tijdens transporten en dat ze dus een tussengastheer zijn. De zoektocht moet zich richten op alle dieren de verhandeld worden en moet ook kijken naar buurlanden als Laos, Thailand, en Cambodja.

 

Postscript 1 Aug 20

Viroloog Shi Zhengli van het Wuhan Institute of Virology heeft eindelijk tijd gevonden om vragen te beantwoorden van Science (pdf) [6]. Ze reageert verontwaardigt op de beschuldigingen dat SARS-CoV-2 uit haar lab ontsnapt zou zijn: "Trump owes us an apology!".

Mijn indruk is dat ze vragen omzeilt of ze levende dieren op de Wuhan markt heeft getest en wat het resultaat was. Censuur van Hubei Provincial Government? Ze sluit niet uit dat de spillover elders heeft plaats gevonden.

De vragensteller citeert "RaTG13 is a distant ancestor of SARS-CoV-2  that differs by 1100 nucleotides. Using molecular clocks, other  researchers have estimated that RaTG13 and SARS-CoV-2  shared  a  common  ancestor  at least 20 years ago", [dat is 55 nucleotiden per jaar] maar ze antwoord dat ze geen bioinformaticus is.

Ze negeert een vraag waarom er zo weinig publicaties met nieuwe data uit China komen (!). Dit zou een hint kunnen zijn van Chinese censuur.

Zij citeert een andere bron: "The level of genome sequence divergence between SARS-CoV-2  and RaTG13 is equivalent to an average of 50 years (and at least 20 years) of evolutionary change". Dat is nogal een grote marge: 20 - 50 jaar.

Citaat Edward  Holmes: "The genomes of RaTG13 carried by bats and SARS-CoV-2 differ in 1,177 nucleotide  positions. It would have taken very long time to accumulate sufficient numbers of  mutations  through  natural evolution." Dat is 77 meer dan de vorige schatting. Ook hier wordt geen rekening gehouden met recombinatie.

Op een laatste vraag over dierexperimenten zegt ze dat ze experimenten met SARS-CoV-2 en resus apen doet.

Mijn indruk is dat Shi Zhengli onderzoek en experimenten doet die toegestaan zijn door de Chinese autoriteiten en dat is geen onderzoek naar de werkelijke oorsprong van SARS-CoV-2. Tenzij die geheim zijn. Ze is zeer waarschijnlijk met handen en voeten gebonden en probeert wetenschappelijk onderzoek te doen onder moeilijke omstandigheden. Het feit dat een Chinese onderzoeker van een buitenlands staatshoofd -Trump- excuses eist, is nogal ongebruikelijk. Ik zie ook daar de hand van de autoriteiten in. En ze gaat natuurlijk niet haar baan op het spel zetten.
Als de oorsprong van SARS-CoV-2 in China ligt, zullen we het hoe, wat, en wanneer nooit te weten komen. Onderzoek in omringende landen zou wellicht kunnen helpen?

Noten

1. The Lancet (18 Feb 2020): "We stand together to strongly condemn conspiracy theories suggesting that COVID-19 does not have a natural origin. ... they overwhelmingly conclude that this coronavirus originated in wildlife (had ik nog niet in eerdere blogs genoemd) en er circuleren geruchten dat het virus it een lab komt: Ook een Noors team virologen zegt nu dat coronavirus uit laboratorium komt. (6 juli 2020) maar dit staat op een complettheorie website en ze geven niet eens de publicatie waarop dit alles gebaseerd zou moeten zijn!
   
2. Isolation of SARS-CoV-2-related coronavirus from Malayan pangolins, Nature 7 May 2020
3. Een verschil tussen base volgorde en aminozuur volgorde van het eiwit is te verklaren uit heet feit dat meerdere base (tripletten) voor hetzelfde aminozuur coderen. Dat heet redundantie van de genetische code.
4. "Overall, these data indicate that SARS-CoV-2 might have originated from the recombination of a virus similar to pangolin-CoV and a virus similar to RaTG13".
5. Scientists call for pandemic investigations to focus on wildlife trade, Nature 10 july 2020
6. Trump ‘owes us an apology.’ Chinese scientist at the center of COVID-19 origin theories speaks out, Science, 24 July 2020
   

Vorig blog over dit onderwerp

• Nieuwe data over de oorsprong van SARS-CoV-2