Hans van Maanen: in Nederland is PGS niet toegestaan

In zijn column TWIJFEL (1) rekent Hans van Maanen af met met het bedrijf Reprogenetics ('Experts in Preimplantation Diagnosis'). Maar niet alleen het bedrijf wordt ontmaskerd als oplichters, de hele diagnostiek van erfelijke ziektes in het preïmplantatie embryo wordt impliciet zwart gemaakt. Met als klap op de vuurpijl: "In Nederland is PGS niet toegestaan - mede dankzij de [proefschriften van] Mastenbroek en Twisk". (PGS = Preïmplantatie Genetic Screening).

De eerste fout die van Maanen volgens mij maakt dat hij de activiteiten van een Amerikaans bedrijf gelijk stelt aan pre-implantatie genetische screening (of: diagnostiek) in het algemeen. En omdat het Amerikaanse Reprogenetics fout zou zijn, zou in Nederland PGS verboden zijn. De tweede fout is dat hij pogingen om de PGS techniek te verbeteren belachelijk maakt op basis van zijn oordeel over het bedrijf Reprogenetics.

Van Maanen baseert zijn oordeel op de proefschriften van 2 Nederlandse promovendi (2,3) waarin wordt aangetoond dat PGS de kans op zwangerschap niet vergroot. Dit is een opvallend resultaat en dat vraagt om een verklaring. Die krijgen we niet te horen van van Maanen (4). Nu maakt van Maanen een vreemde sprong van de proefschriften naar het bedrijf Reprogenetics. Wat heeft dat met de Nederlandse situatie te maken? Reprogenetics heeft geen vestigingen in Nederland (5). In Nederland wordt PGD (Preïmplantatie Genetisch Diagnostiek) gedaan in het academisch ziekenhuis Maastricht. Zij hebben in 2009 als enige ziekenhuis in Nederland van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, vergunningen verkregen voor IVF en PGD (zie website PGD Nederland). Die vergunning zou dan zeer recentelijk ingetrokken zijn? Maar dat is niet te vinden op de websites. Ook op de website van de Vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen is niets te vinden over dit schokkende nieuws.
Op de website van PGD Nederland staan de jaarverslagen van 2009 en 2010. Hoe kan dat als PGD verboden is? Al in 2007 is het onthullende artikel van de twee promovendi in The New England Journal of Medicine (6) verschenen waarop het verbod gebaseerd zou zijn, maar dat heeft kennelijk geen effect gehad op de vergunning van PGD Nederland.
En als er in Maastricht gebruikt gemaakt zou worden van de Amerikaanse techniek, dan zou dat hoogstens de DNA diagnostiek zijn, niet de behandeling van het embryo zelf (de afname van een cel, de kweek en terugplaatsing, etc). En verder, als een bepaalde medische behandeling niet effectief blijkt, wordt die dan onmiddellijk verboden door de politiek, of wordt dat aan professionals overgelaten? Dat laatste lijkt me waarschijnlijker.

Verschroeide aarde

Eenmaal het commerciele bedrijf als zondebok aangewezen, gaat van Maanen helemaal uit zijn dak: de 'methode van de verschroeide aarde'; noemt hij het als onderzoekers hun methode aanpassen. Sinds wanneer is het fout om je methode aan te passen, als hij niet goed werkt? IVF is ooit een keer voor het eerst gedaan, en is aan de hand van ervaringen verbeterd. Wat is daar mis mee? PGD is ook voor het eerst gedaan, en die mag niet verbeterd worden? (7) Hier wreekt zich het door elkaar halen van een commercieel product en een medische techniek.
Van Maanen komt al helemaal niet op het idee dat PGD ook of mede gebruikt kan worden om erfelijke ziektes op te sporen, zoals de ziekte van Duchenne, CF, ziekte van Huntington, etc. Allemaal mutaties die niet de kans op zwangerschap na implantatie beïnvloeden (ziektes treden pas op latere leeftijd op, embryo heeft er geen last van). Die testen zouden dan in Nederland verboden zijn?

Er is hier uiteraard veel meer over zeggen. Van Maanen roept meer vragen op dan hij beantwoord. Hij had zich beter moeten laten informeren en zich niet zo laten meeslepen door zijn verontwaardiging en sarcasme.

Noten

1. Ik kon de tekst Twijfel. Hoe meer geld, hoe minder argumenten niet op de Volkskrant website vinden, maar is hier te vinden. Met dank aan Nand Braam.
2. Sebastiaan Mastenbroek: Preimplantation Genetic Screening. A reappraisal
3. Moniek Twisk: Current value of preimplantation genetic screening (beide afgelopen woensdag 26 okt gepromoveerd).
4. o.a.: mozaïcisme: niet alle cellen van het vroege embryo zijn gelijk.
5. Reprogenetics heeft 2 vestigingen in Amerika, en in Peru, UK, Duitsland, Spanje, Japan.
6. Sebastiaan Mastenbroek, Moniek Twisk et al (2007) In Vitro Fertilization with Preimplantation Genetic Screening, The New England Journal of Medicine July 2007.
7. Het proefschrift komt Nota Bene tot de aanbeveling: "Toekomstig onderzoek op het gebied van PGS moet zich richten op het biopteren op een ander moment van de embryonale ontwikkeling en op het toepassen van technieken waarmee het mogelijk wordt te screenen op alle chromosomen". Dit noemt van Maanen 'de techniek van de verschroeide aarde'!

Wat doet DNA in de hersenen?

De hersenen zijn niet meer het exclusieve terrein van hersenwetenschappers. Genetici hebben nu voor het eerst laten zien wat DNA doet in de hersenen. Wat doet DNA in de hersenen? Iedere levende cel heeft DNA, dus ook de cellen in de hersenen. Dus ook zenuwcellen hebben DNA. Zenuwcellen in de hersenen vuren niet alleen maar elektrische signalen af zoals in alle schoolboeken staat, maar ze doen ook aan het aflezen van DNA. DNA zit niet alleen in de hersenen, DNA doet ook iets in de hersenen. Want DNA alleen is dood. Het moet gelezen worden, anders heb je er niets aan.

Wat is nieuw?

Het aflezen van DNA in verschillende delen van de hersenen is nu voor het eerst onderzocht (16 verschillende hersendelen). Het uitlezen van DNA verandert vooral in de ontwikkeling van verschillende delen van het embryonale brein, maar ook na de geboorte en bij volwassenen.

Hoeveel genen?

Van de onderzochte 17.565 genen was 86% actief op een bepaald tijdstip en bepaalde plaats gedurende de ontwikkeling van de hersenen. Dat is heel veel. Het totaal aantal menselijke genen wordt geschat op 22.000 afhankelijk van hoe je een gen definieert.

Verschillen man en vrouw?

Ook is gevonden dat het uitlezen van DNA bij mannen en vrouwen al verschilt in het brein van het embryo. Die verschillen in het brein van man en vrouw verschillen dus al in de baarmoeder. Het verschil tussen man en vrouw is zelfs het grootste in de baarmoeder. Om precies te zijn: er zijn 159 genes gevonden waarvan 13 genen op het Y-chromosoom liggen, 9 genen op het X-chromosoom en 137 genen op de resterende chromosomen. Er is zelfs alternative splicing gevonden die bij mannen en vrouwen verschilt (introns worden op verschillende manieren uitgeknipt!).

Introns en exons: alternative splicing?

Ik heb eerder geblogd over introns en alternative splicing (hier bijvoorbeeld). De vraag was: wat is het nut van introns als ze toch uitgeknipt worden? Het blijkt dat introns aanleiding kunnen zijn dat sommige exons ook uitgeknipt worden afhankelijk van het celtype. Daardoor ontstaan er verschillende eiwitten op basis van hetzelfde gen (zeg maar: 'multiple choice genen'). Dus de keuze van exons die terechtkomen in een eiwit verschilt.
Gebeurt dit ook in de hersenen?
Verbazingwekkend genoeg blijkt dat 90% van alle genen die in de hersenen actief zijn te maken had met alternative splicing. Hierdoor is alternative splicing enorm in belang toegenomen en nu dus ook in de hersenen en met name in de ontwikkeling van de embryonale hersenen.

Zijn dat hersenen van levende personen?

Nee, het zijn hersenen van 57 overleden personen die hun hersenen afgestaan hebben voor onderzoek. Het zijn hersenen van gezonde personen.

Leren we iets over pathologie?

De bestudeerde hersenen waren van gezonde personen en embryos, maar de gegevens die nu gepubliceerd zijn vormen een basis om het zieke en gezonde brein te vergelijken. Zonder kennis van het gezonde brein kun je immers niets zeggen over het zieke brein. En in de directe toekomst mens - chimpanzee vergelijkingen. De onderzoekers hebben al verschillen gevonden in genen waarvan we al weten dat ze betrokken zijn bij ziektes als schizofrenie, hersenbloeding of herseninfarct. 

Literatuur

Hyo Jung Kang et al (2011) Spatio-temporal transcriptome of the human brain, Nature 27 Oct 2011

Postscript 29 Oct: paragraaf Introns en exons toegevoegd.

We zijn allemaal mutanten

"We are all mutants.
But some of us are more mutant
than others."

Volgens ontwikkelingsbioloog Armand Leroi (2003) Mutants. On Genetic Variety and the Human Body, heeft ieder menselijk embryo ongeveer honderd nieuwe mutaties die zijn ouders niet hebben. Drie daarvan zijn schadelijk. Maar dat is nog niet alles. Behalve nieuwe mutaties erven we ook de mutaties van onze ouders en voorouders. Als we die mutaties daar bij optellen, komen we tot een onthutsend resultaat: ieder embryo heeft 300 (+/- 15) mutaties die in meer of mindere mate schadelijk zijn voor de gezondheid (p. 18). 

 

Inderdaad schokkend. Zijn aanname is dat mutaties die slechts in beperkte mate schadelijk zijn, gedurende ongeveer 100 generaties in de populatie kunnen blijven. We zien dus een accumulerend effect van oude én nieuwe mutaties. Als dat zo zou doorgaan, houd je geen gezond persoon meer over, zou ik denken. Maar, schrijft Leroi, door toeval worden sommige mensen met weinig en anderen met veel mutaties geboren.

Zo heeft 1% van de bevolking door toeval 250 mutaties en de zwaarst getroffen personen hebben er 342 (p. 355). Een zeldzaam individu kan slechts 191 mutaties hebben. We zijn dus allemaal mutanten! "We are all mutants"! Er is dus geen enkele reden om een bepaalde groep personen met erfelijke ziektes als 'anders' te beschouwen. Wel is het zo dat er een aparte groep mutaties bestaan met groot effect, waar je dus maar 1 mutatie van nodig hebt om ziek te worden (PKU, DMD spierdystrofie, hemofilie, Tay-Sachs, etc). Maar die mutatie zelf verschilt niet van iedere andere mutatie. Het verschil zit hem er in dat de mutatie in een ongelukkige locatie in het DNA terecht kan komen.

verwijdering van individuen met de meeste mutaties
James Crow (2000)

James Crow
Volgens de beroemde geneticus James Crow werkt natuurlijke selectie door individuen met het grootste aantal mutaties (blauwe vak in figuur) te 'elimineren'. Dit kan door sterfte als embryo, baby of kind, of door minder nakomelingen te produceren.

James Crow erkent net als Hamilton (1) dat in onze moderne maatschappij natuurlijke selectie teruggedrongen wordt door hogere levensstandaard, hygiëne en medische zorg (2). Hij noemt dat 'relaxed selection'. We accumuleren mutaties sneller dan ze verwijderd worden (3). De meeste mutaties zullen schadelijk zijn. Weliswaar zullen de meeste mutaties slechts in geringe mate schadelijk zijn, maar het zijn er veel. Dat maakt ze alleen maar lastiger te verwijderen uit de populatie. Hoe geringer de schadelijkheid, hoe langer het duurt om ze uit de populatie te verwijderen. Neutrale mutaties worden per definitie niet verwijderd. We kunnen veel van de schadelijke mutaties compenseren door bijvoorbeeld een bril of een gehoorapparaat. Maar kunnen we daar eindeloos mee doorgaan? (4) Mocht in de toekomst onze maatschappij ontregeld worden door een ramp dan zal er zeker sterfte optreden omdat al die medische hulpmiddelen niet meer beschikbaar zijn (5). Alweer: net als Hamilton.

Commentaar: we hoeven helemaal niet te wachten tot een ramp! We zitten middenin een wereldwijde economische crisis. Voeg daarbij een VVD regering met als hoogste prioriteit bezuinigingen (6) en een geniale minister van Volksgezondheid die het roken in Nederland stimuleert (7) en de inefficiëntie van de gezondheidszorg, dan heb je geen ramp meer nodig. En je hoeft alleen maar even buiten de grenzen van onze welvaartsstaat te kijken, bijv. de  misstanden in tehuizen met gehandicapte kinderen in Roemenië, om te beseffen dat de ramp waar Crow aan denkt bepaald niet hypothetisch is in landen zonder democratie waar het economisch minder goed gaat. Crow gaat uit van ideale omstandigheden.

Interessant is ook dat James Crow melding maakt van mutagene stoffen in ons milieu die extra mutaties kunnen veroorzaken (8).

Ook dit is niet hypothetisch gebleken: denk aan de recente ramp met de kerncentrales in Japan waarbij radioactivieve stoffen in het milieu terecht kwamen. 

In tegenstelling tot Hamilton is Crow optimistisch omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap sneller zouden gaan dan de accumulatie van mutaties, die pas over tientallen generaties effect zullen sorteren, zodat we de mutaties de baas kunnen blijven (9).

Commentaar: Crow bedoelt met 'the brave new world of molecular genetics' prenataal onderzoek en genomics, maar vergeet dat er nog steeds bij veel mensen grote weerstand is tegen abortus. Dus technisch-medische vooruitgang zal niet automatisch tot minder erfelijke ziekten leiden. Ook vergeet hij dat artsen altijd de patient zelf behandelen. Ook de patient met een erfelijke ziekte. Bovendien lijkt het een beetje op de houding ten opzichte van klimaatverandering: een halve graad warmer per eeuw? Wat weinig! Wat langzaam! Wie ligt daar nou wakker van?

Optimisme of pessimisme zijn subjectieve zaken. Het is belangrijk om de feiten onder ogen te zien. Meer kennis over mutaties is gewenst, zelfs noodzakelijk, maar of we achterover kunnen leunen is de vraag.

Noten

1. William Hamilton over de toekomst van het menselijk genoom 6 oct 2011
2. "Our high standard of living, improved sanitation and better medical care mean that a number of mutant genes that would have been selectively eliminated in the past are now perpetuated." (paragraaf "Effects of relaxed selection".)
3. "We are certainly accumulating mutations faster than they are being eliminated" (p.46)
4. "Who worries about having to wear spectacles? But can we continue to improve the environment indefinitely?"
5. "Will a time come, especially if there is some sort of catatastrophe (war, epidemic or famine), when we are forced to return to the life of our ancestors? Under those circumstances we would surely see an increase in human misery, for all the mutations that have accumulated would be expressed in full force."
6. Analyse gevolgen kabinet Rutte door de Chronisch Zieken en Gehandicapten Raad (CG-Raad).
7. Minister van Tabak, Edith Schippers, door haar "zullen er zeshonderd mensen extra overlijden aan de gevolgen van roken".
8. "Furthermore, the possibility of new kinds of mutagens, external and internal, may increase the imbalance."
9. "The brave new world of molecular genetics will provide ways of detecting and eliminating important mutant genes with little human or social cost. As for genes with very minor effects, the accumulation rate is very slow, while environmental improvement is rapid. I am thinking of dozens or more generations, far longer than we are able to foresee what kind of environment we shall have. Mutation accumulation is a process that may or may not ultimately be important, but one thing is certain: the time scale is very long. We have time to learn more."
   
   

Literatuur

Armand Leroi Mutants. On Genetic Variety and the Human Body, is als hardback (2003) en paperback(2005) uitgekomen, en als US en UK editie.

James Crow (2000) The origins, patterns and implications of human spontaneous mutation, Nature Reviews Genetics 1, 40-47 (October 2000)