12 February 2019

Een experiment dat Darwin graag had willen gebruiken als bewijs voor natuurlijke selectie



Charles Darwin
geb. 12 feb 1809

Vandaag 12 februari 2019 is het 210 jaar geleden dat Charles Darwin, de grondlegger van de evolutietheorie, geboren werd. Daar gaan we een blog aan wijden. Het probleem is dat ik daar vandaag niet de tijd voor heb gehad wegens bezigheden elders. Dat blog komt er morgen. Wat is 1 dag op miljoenen jaren? Darwin had het graag geweten wat ik ga schrijven. Hij had het graag in de Origin of Species opgenomen. Dat weet ik zeker.
Twee muizen van dezelfde soort met verschillende kleur

In Science van 1 feb 2019 verscheen een redactioneel artikel 'Testing evolutionary predictions in wild mice'. Daarin wordt een publicatie besproken waarin alle mogelijke aspecten onderzocht werden van natuurlijke selectie van de vachtkleur van muizen in het wild.

Het was bekend dat in de natuur twee varianten van een bepaalde muizensoort voorkomen. En dat er gebieden zijn met donkere en lichtere ondergrond. In de gebieden met lichtere ondergrond komen meer lichtere muizen voor en in de donkere gebieden meer donkere muizen. Het ligt dus voor de hand om te concluderen dat de vachtkleur een aanpassing is aan de omgeving. Immers, heb je een kleur die contrasteert met de omgeving dan zien op het oog jagende roofvogels je eerder. En wordt je vaker gepakt. Muizen met een betere schutkleur zullen vaker overleven. Tot zo ver de theorie.

De biochemische en genetische oorzaak van kleur.
Links: wildtype, Rechts: mutant
© Science 2019
De onderzoekers wilden de onderste steen boven hebben. Is het echt natuurlijke selectie? Hoe kun je dat aantonen? Ze hebben een grootschalig experiment gedaan in de natuur. Ze hebben donkere muizen en lichtere muizen gevangen en uitgezet in omheinde veldjes in lichtere en donkere gebieden. Dus zo kwamen er donkere muizen te leven in lichtere gebieden, en lichtere muizen in donkere gebieden. Daarna hebben ze steeds steekproeven genomen hoe het met ze ging. Het bleek dat muizen met een kleur die contrasteerde met de omgeving in aantal achteruit gingen. Uit eerder onderzoek was gebleken dat in die gebieden uilen voorkomen die op muizen jagen.

Het kan toeval zijn dat de vachtkleuren verschilden in de verschillende gebieden. Dat hebben ze met statische tests uitgesloten. De verschillen waren niet random. Een statistisch significante afwijking van random verandering is natuurlijke selectie.

Maar is het niet subjectief om vachtkleur op het oog vast te stellen? Dat hebben ze opgelost met een spectrofotometer die objectief verschillen in kleurintentsiteit meet.

Of uilen die verschillen zagen is vastgesteld met plastic muizenmodellen met de zelfde kleurverschillen. Door beschadigingen aan de plastic modellen konden de onderzoekers zien dat na verloop van tijd de muismodellen aangevallen waren.

Is de vachtkleur 100% erfelijk? Ze hebben door het complete DNA van de muizen te screenen vast kunnen stellen welke genen er bij betrokken waren. En hoe de mutant muis met de lichtere kleur genetisch verschilde. Het bleek dat de mutant een eiwit dat verantwoordelijk was voor de kleur had waarin het aminozuur Serine ontbrak. Een heel klein verschil dus. Een puntmutatie.

Hoe werkt die mutatie precies? Ze hebben vervolgens in het lab opgehelderd hoe dat biochemisch in zijn werk gaat (in bovenstaande afbeelding schematisch weergegeven). Dus de relatie afwijkend eiwit en kleur is vastgesteld. Om het compleet te maken hebben ze individuele haren onder de microscoop gelegd.

Om er helemaal zeker van te zijn dat specifiek die ene puntmutatie de (belangrijkste) oorzaak van het kleurverschil was hebben ze die ene mutatie met genetische modificatie technieken aangebracht bij (donkere) muizen van dezelfde soort. Een state-of-the-art techniek. Toen bleek die ingreep dezelfde kleurverschillen op te leveren als in de natuur. Er is dus een oorzakelijk verband tussen die ene mutatie en vachtkleur. Wat niet uitsluit dat er meerdere genen bij betrokken zijn.

Wat zou kun je nog meer doen? Ideaal zou zijn om op video vast te leggen dat uilen of andere roofvogels die muizen in het wild pakken. Ik geloof dat ze dat niet gedaan hebben met hun plastic muizen in het veld. Ook zou ik met experimenten bewezen willen zien hoe uilen in het donker tamelijk subtiele kleurverschillen kunnen zien. En welke roofvogels er eventueel nog meer op muizen jagen.

Hoe dan ook de onderzoekers hebben in de loop der jaren met genetisch, moleculair-genetisch, populatie-genetisch, genome, ecologisch, biochemisch en fysisch onderzoek aangetoond dat de vachtkleur door natuurlijke selectie aangepast wordt aan de natuurlijke omgeving. En dat er fitness verschillen zijn.


Darwin zou deze resultaten onmiddellijk opgenomen hebben in het eerste hoofdstuk van zijn Origin of Species ter aanvulling van zijn voorbeelden van kunstmatige selectie van postduiven. Dat kan nu niet meer. Wat wel kan is dit opnemen in de evolutie handboeken. Dat is precies gebeurd met eerdere studies naar deze muizensoort. In Bergstrom en Dugatkin Evolution vond ik 6 pagina's gewijd aan deze muizen. In de volgende druk kan het nu aangevuld worden met het recentste vervolgonderzoek.

Bronnen

  • Fanie Pelletier (2019) Testing evolutionary predictions in wild mice, Science, 1 Feb 2019. (Dit is het redactioneel commentaar)
  • Rowan D. H. Barrett et al (2019) Linking a mutation to survival in wild mice. Science, 1 Feb 2019 (dit is het research artikel)
  • Carl Bergstrom en Lee Alan Dugatkin Evolution, 2012.  Paragraaf: Natural selection and Coat Color in the Oldfield Mouse, pp.66-72.(dit is een recent evolutie handboek)

04 February 2019

Paradiso lectures 2019. Jan Hoeijmakers: Emma is the first DNA repair syndrome patient who benefits from basic research

https://scontent.fams1-1.fna.fbcdn.net/v/t1.0-9/fr/cp0/e15/q65/49766477_2286455551385668_7927392773710282752_o.jpg?_nc_cat=107&_nc_ht=scontent.fams1-1.fna&oh=3f56e2c874a1f89135d61ca59892777d&oe=5CFB51A0
Emma (bron)

Summary

Jan Hoeijmakers and colleagues have examined the effects of dietary restriction in mouse models with defective DNA repair. Those mutant mice show aging at an accelerated rate similar to Progeroid syndrome children. Strikingly, a dietary restriction of 30% substantially increased lifespan in the mutant mice. Now, for the first time, dietary restriction in a child with the DNA-repair deficient syndrome TTD showed spectacular cognitive and motor improvements. These findings  have been presented on Sunday 3 February 2019 at the Paradiso lecture in Amsterdam.


Emma is het eerste DNA-repair syndroom patiëntje dat profiteert van fundamenteel onderzoek. Dit is een belangrijke en recente doorbraak in onderzoek dat al in 1981 begon in het lab van Prof. Jan Hoeijmakers. Hij bracht het nieuws tijdens de eerste Paradiso lezing van 2019 op zondag 3 februari 2019.

Emma is geboren met de zeldzame erfelijke ziekte TTD (TrichoThioDystrophy). De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in één van de drie eiwitten die betrokken zijn bij DNA repair. Dit zijn DNA beschadigingen met name veroorzaakt door UV licht.
Emma heeft groei achterstand (ze is klein) en een intellectuele achterstand, kan niet zelfstandig lopen, en kan niet praten. Maar door een dieetrestrictie kan ze nu kleine stukjes zelfstandig lopen, is haar tremor (trillende handen) kwijt, kan haar eigen naam schrijven. Je mag dit wel een wonderbaarlijke genezing noemen. Vooral als je bedenkt dat dit bereikt is door 26% minder calorieën aan voedsel in te nemen (van 1150 naar 850 kCal). Dus geen extreem dure geneesmiddelen, maar simpel minder eten. Dieet restrictie werkt beter dan welke medicatie dan ook zegt Hoeijmakers. En de eerste verbeteringen waren na 2 weken al zichtbaar. Het was dus geen onomkeerbare schade aan haar zenuwstelsel.

Haar ouders, diëtist en arts waren eerst zeer sceptisch om zo'n kwetsbaar kind minder eten te geven. Hoeijmakers heeft hen kunnen overtuigen op basis van wat hij al eerder in zijn proefdieren (muizen) had gezien. Nog steeds vinden ze het emotioneel moeilijk om zo'n kind minder eten te geven. Maar Emma lijdt geen honger en ze zien spectaculaire verbeteringen.
Jan Hoeijmakers (bron)

Hoe kan dit? Hoeijmakers denkt dat dieetrestrictie ervoor zorgt dat er minder DNA schade ontstaat en daardoor beschermt tegen veroudering (en kanker). DNA-repair patiënten zijn overgevoelig voor DNA schade. Als er minder schade is, hebben ze er ook meer baat bij dan gezonde personen. Het zenuwstelsel profiteert het mest van dieet restrictie. Dus vroege Alzheimer patiënten zouden ook veel baat kunnen hebben van dieetrestrictie. 

Survival response

Hoeijmakers denkt dat de verklaring voor het opvallende effect van minder eten een survival response van het organisme is. In plaats van de beschikbare energie in groei te stoppen, wordt die in onderhoud en reparatie gestopt. Dieetrestrictie is de trigger die de switch maakt. Een evolutionair zeer oud mechanisme.

Ik kan dit begrijpen omdat er een trade off is tussen celdeling en kwaliteitscontrole. Kwaliteitscontrole van DNA kost tijd. Als je er veel tijd in kwaliteitscontrole stopt krijg je minder kopieerfouten. Maar daardoor vertraag je de celdeling. Als je sneller wilt delen, dan moet je meer fouten op de koop toe nemen.

Veroudering, Alzheimer, Kanker

Hoeijmakers kwam indertijd met de controversiële hypothese dat de mate van DNA-reparatie aan de basis ligt van veroudering. Ook denkt hij dat muizen waarbij een DNA-reparatie gen is uitgeschakeld, het proces van Alzheimer veel beter nabootsen dan de nu gebruikte muismodellen. Tenslotte is Hoeijmakers in het Princess Maxima Center onderzoek gestart om door dieetrestrictie de nadelige bijwerkingen van chemotherapie en bestraling tegen te gaan.

De lezing was om 1 uur afgelopen en hoewel ik normaal lunch om 12:30, heb ik geïnspireerd door zijn verhaal de lunch uitgesteld tot 14:30. Terwijl de rest van de aanwezigen na afloop van de lezing genoten van een gratis drankje en hapje.

Vorige blogs over dit onderwerp


update 14 feb: title in English

Bronnen

29 January 2019

Het idee immuuntherapie is ouder dan ik dacht

James Graham (1992) Cancer Selection
Kanker-immuno-therapie is een vrij nieuwe therapie met een (zeer) lange voorgeschiedenis. Langer dan ik dacht. In een klein boekje van de outsider James Graham uit 1992 vond ik tot mijn verbazing een aantal keren het idee onder woorden gebracht dat kanker -nadat het ontstaan is- door het immuunsysteem opgeruimd zou kunnen worden:

"... could kill cells after they became malignant. Those animals had a powerful immunological system." (p.98).
Graham meende dat de functie, misschien wel de hoofdfunctie, van het immuunsysteem van dieren is om ons te beschermen tegen kanker. Het boek verscheen 26 jaar geleden, maar Graham verwijst naar een publicatie uit 1968, dus 50 jaar geleden, met daarin de opmerking dat 
"a primary raison d'être for the lymphoid system and certain immunities is survaillance against [cancer]" (p. 98).
De niet-bioloog James Graham heeft interessante gedachten over evolutie, kanker en het immuunsysteem: "In my April 1983 Letter in Journal of Theoretical Biology I wrote the following on the significance of the immune system in evolution." Op deze webpagina (2014) schrijft hij daarover.

Ook al is Graham een leek, hij is niet dom, heeft zich goed ingelezen, komt met onorthodoxe, eigenwijze gedachten en originele inzichten, waarvan een aantal vreemd of onzinnig of vanzelfsprekend zijn, maar ook een aantal die je aan het denken zetten omdat ze zinnig of misschien wel waar zijn.


Het idee dat de functie van het immuunsysteem afweer tegen kanker is, ligt niet zo voor de hand omdat (1) we geleerd hebben dat de functie afweer tegen indringers van buiten is (bacteriën, virussen, parasieten) en omdat (2) kanker in je eigen lichaam ontstaat en kennelijk niet opgeruimd wordt. 

 
Tenslotte: er is een groot verschil tussen het idee en een werkbare therapie. Er ligt een lange weg van idee naar therapie waarbij de meeste pogingen mislukkingen waren.
 
Geïnteresseerden vinden hier zijn blog. Hij is ondertussen 90, en hij is niet meer zo actief. Hij heeft alles gezegd wat hij wilde zeggen. Ik had zijn 1992 boek op mijn WDW website vermeld, maar indertijd geen tijd voor een complete review.

 



Summary


After reading Charles Graeber (2018) The Breakthrough: Immunotherapy
and the Race to Cure Cancer,
I wondered whether I could find something about the role of the immune system in cancer in older books about Cancer and Evolution. To my surprise I found several pages mentioning the role of immune-system in controlling cancer in James Graham (1992) Cancer Selection. In his book Graham mentions even older sources from 1968, that is 50 years ago. The idea of curing cancer by the immune system itself has a history of at least 50 years.




Postscripts

I got an email from the author James Graham (1 Feb 2019). And on 30 Jan 2019 I got an email from John Saul (Paris) with the following article attached:


Vorig blog over dit onderwerp


Kanker immunotherapie: een nieuwe therapie die hoop geeft aan kankerpatiënten? 21 dec 2018