Nieuws

2 dec 16 dwdd university Robbert Dijkgraaf zeer boeiend college: terugzien!
21 nov 16: Persbericht: KNAW: genome editing vraagt om publiek debat en heldere regelgeving
18 nov 16: Volkswagen schrapt 30.000 banen door dieselschandaal en transitie naar elektrische auto
16 nov 16: 100.000e elektrische auto rijdt op de Nederlandse weg (AD)
10 nov 16: Is Erik Verlinde de nieuwe Einstein? Sterrenkundige Margot Brouwers resultaten wijzen er op dat Verlindes theorie klopt!
8 nov 16: Nederlander Erik Verlinde komt met baanbrekende theorie over zwaartekracht
8 nov 16: Chimpansees winden draderige algen als spaghetti om een stokje nrc


*) zie hier. [ Archief Actualiteiten ]

17 februari 2016

Ronald Plasterk: RNAi is het afweersysteem tegen Selfish DNA (transposons)

In een vorig blog besprak ik een terugblik na 40 jaar van het boek The Selfish Gene (1976) van Richard Dawkins. The Selfish Gene was een populair-wetenschappelijk boek. In 1980 verschenen er twee artikelen [1],[2] in hetzelfde nummer van Nature die het begrip 'Selfish DNA'  in de wetenschappelijke wereld introduceerden. Twee back-to-back artikelen die niet met nieuwe onderzoeksresultaten komen, maar een nieuw begrip introduceren. Dat is behoorlijk uniek.

'Selfish Gene' en 'Selfish DNA' is niet hetzelfde. 'The Selfish Gene' theorie poneert dat een organisme slechts de manier is waarop DNA (genen) meer kopieën van zichzelf produceert. Het organisme is slechts een voertuig van het DNA. Het organisme is sterfelijk. DNA is onsterfelijk. Dit soort zelfzuchtige genen dragen bij aan het voortplantingssucces van het organisme via het fenotype van het organisme.
Daarentegen zegt de 'Selfish DNA' theorie dat er DNA bestaat dat niet bedraagt aan het fenotype en het voortplantingssucces van het organisme. 'Selfish DNA' is een stuk DNA dat extra kopieën van zichzelf maakt die random elders in chromosomen ingevoegd worden. Ze vermenigvuldigen zich binnen het genoom [7]. Ze zijn parasitair. Ze zijn goed vergelijkbaar met virussen die zich ook op kosten van de gastheer vermenigvuldigen. Maar het verschil is dat 'selfish DNA' niet van buiten komt, maar afkomstig is uit het eigen genoom van het organisme. Het eind resultaat ziet er zo uit:


Samenstelling menselijke genoom
netjes ingedeeld in 9 categorieën
Bergstrom, Dugatkin (2012) Evolution, p.357.
Pas in het totaalbeeld valt onmiddellijk op dat er maar 1,5% voor de traditioneel eiwit coderende genen ('protein-coding genes') in beslag genomen wordt en hoe onvoorstelbaar veel selfish DNA er in ons genoom zit. Eigenlijk bestaan we uit selfish DNA met een verwaarloosbaar klein gedeelte nuttig DNA. Selfish DNA bestaat uit: LINE + SINE + Other transposons + Introns = 70,6%. Introns heb ik eerder uitgebreid over geblogd, zitten midden in genen en worden gehouden voor gedegenereerde transposons. Vandaar dat ik ze indeel bij de transposons. (de meningen daarover zijn verdeeld). Resultaten van het afgelopen decennium. Waarschuwing: de figuur is misleidend in die zin dat in werkelijkheid alle categorieën door elkaar heen lopen! De introns zijn niet netjes gescheiden van genen, maar zitten midden in genen en transposons kunnen weer midden in introns gaan zitten.

Wat is er terecht gekomen van 'selfish DNA' 36 jaar na publicatie in Nature? Welke inzichten waren juist/onjuist? Welke voorspellingen zijn uitgekomen? Het voert te ver om alles te bespreken, een interessant project, maar ik wil me hier beperken tot deze intrigerende opmerking bij in Orgel en Crick (1980):
"We can make one prediction on the basis of energy costs: Selfish DNA will accumulate to a greater extent in non-transcribed regions of the genome than in those that are transcribed." [2]
Dus: je moet selfish DNA vooral vinden in gedeeltes van het chromosoom dat niet afgelezen wordt. Dit rekent af met het hele idee dat selfish DNA als ballast verwijderd wordt of zou moeten worden. De roei-boot metafoor in mijn vorig blog suggereert dat de beste oplossing is om ballast te verwijderen. Maar Orgel en Crick suggereren iets anders: je moet ballast onschadelijk maken. Je kunt er voor zorgen dat ze zich rustig houden. Het is nl. één ding om selfish DNA in je chromosomen te hebben, het is een ander ding als het ook nog wordt afgelezen (transcriptie, of: synthese van mRNA) en er eiwitten van maken.

Wat heeft evolutie dan wel tegen selfish DNA gedaan? In de Science van 12 Februari  [3] wordt er gesproken over verdedigingsmechanismen van het organisme tegen selfish DNA ('Host defense against retrotransposition'). Wat mij opvalt is dat van al de diverse verdedingsmechanismen die de auteurs opsommen er geen enkele is die selfish DNA verwijderd. Alle verdediging bestaat uit het inactiveren van selfish DNA nadat er mRNA van gemaakt is (zoek op woorden 'transposons', 'LINEs', 'SINEs'). Dit lijkt verspilling. Dus in dat opzicht hadden Orgel en Crick geen gelijk. Soms wordt het aflezen (transcriptie) geblokkeerd.

Ook een ander verdedigingsmechanisme tegen selfish DNA, dat luistert naar de naam RNA-interference, verwijdert géén transposons uit DNA, maar zorgt er voor dat het mRNA geïnactiveerd wordt [4].

Ronald Plasterk legt uit wat de functie is van RNAi
Oral history (korte video aanbevolen!) [5]
Ronald Plasterk (2004) heeft dat treffend onder woorden gebracht: "RNAi is the immune system of the genome!" (zie de korte video en begeleidende tekst). Het aardige van RNA-interference is dat het een soort immuun systeem lijkt te zijn tegen transposons. Dat Plasterk hier het begrip immuun systeem gebruikt, en ook virussen noemt suggereert dat virussen en transposons beide 'selfish DNA' zijn. Virussen zijn exogene parasieten en transposons zijn endogene parasieten [6]. Het RNAi systeem moet verhinderen dat de verhouding transposons en eiwitcoderend DNA uit de hand gaat lopen, zegt Plasterk. Maar, als het ergens uit de hand gelopen is, dan is het wel bij longvissen en salamanders! (zie vorig blog). Het begrip 'uit de hand lopen' is dus nogal rekbaar! Wat is té veel?

Wordt er dan nooit iets verwijderd? Er worden door toeval wel stukken selfish DNA verwijderd, omdat er in de evolutie sowieso regelmatig stukken DNA verwijderd worden (indels). Maar het hele idee dat er een mechanisme zou moeten bestaan om efficient selfish DNA te verwijderen wordt tegengesproken door de feiten. Want hoe komen we anders aan 50% selfish DNA (transposons) in ons genoom? Als er een efficient mechanisme bestond zou ons genoom niet voor 50% uit selfish DNA bestaan. Selfish DNA is slimmer dan je denkt. Het heeft kennelijk manieren gevonden om niet gedetecteerd te worden [4] door a.h.w. onder de radar te vliegen. Een deel van de transposons is nog steeds actief en veroorzaken erfelijke aandoeningen in de mens. Dat is een hoofdstuk apart. 

In 36 jaar is onze kennis over selfish DNA zo sterk gegroeid dat het bijna onmogelijk is geworden alle literatuur te overzien. Onze huidige opvattingen over selfish DNA hebben vele correcties van het originele beeld nodig gemaakt. Was selfish DNA in 1980 nog een revolutionaire en controversiële theorie, nu is het mainstream kennis geworden en heeft het ons zelfbeeld, ons beeld van evolutie en wat mutaties zijn, onherroepelijk veranderd. Paradoxaal gesproken hebben we zoveel selfish DNA omdat evolutie een manier heeft gevonden om er mee te leven!


Noten

  1. Ford Doolittle, Carmen Sapienza (1980) 'Selfish genes, the phenotype paradigma and genome evolution', Nature Vol 284 17 April 1980 pp 601-603. (google om de pdf te vinden)
  2. Leslie Orgel, Francis Crick (1980) 'Selfish DNA: the ultimate parasite', Nature Vol 284 17 April 1980 pp 604-607. (google om de pdf te vinden)
  3. Reyad A. Elbarbary, Bronwyn A. Lucas, Lynne E. Maquat (2016) Retrotransposons as regulators of gene expression, Science 12 Feb 2016: Vol. 351, Issue 6274. Zie paragraaf: 'Host defense against retrotransposition'.
  4. RNA interference: Policing rogue genesNature 11 Nov 1999: "All of these data suggest that RNA interference exists to suppress transposon activity. ... After all, worms have been fighting transposons for millions of years, and transposons have almost certainly evolved ways to evade detection — and the genome police new ways of detecting them. ... The ancestral function of the RNAi system is generally agreed to have been immune defense against exogenous genetic elements such as transposons and viral genomes."
  5. Ron Plasterk on RNA Interference: a Genome’s "Immune System": video: kort interview met Ronald Plasterk (aanbevolen!)
  6. Virussen verlaten het lichaam doorgaans ook weer (door te niezen in geval van griep), maar transposons liften mee met de voortplanting van hun gastheer. Een deel van de transposons zijn endogene retrovirussen: Endogenous retroviruses are the most important LTR retrotransposons in mammals, including human where the Human ERVs make up 8% of the genome.
  7. Misschien moeten we dit een vorm van horizontale transmissie binnen het genoom noemen? in tegenstelling tot horizontale transmissie tussen genomen (Horizontal Gene Transfer) en tot de standaard verticale transmissie naar de volgende generatie?

9 opmerkingen:

Jan-Auke Riemersma zei

Gerrit, je schrijft bij het artikel over Jos de Mul dat hij er een rommeltje van maakt. Ik ben niet voldoende thuis in de materie, helaas. Zou je in grote trekken willen aangeven welke fouten de Mul maakt? Klopt het wat hij zegt over 'aangeleerde erfelijke eigenschappen' of is met name die bewering te kor door de bocht?

gert korthof zei

Jan, kom ik morgen op terug.

Roeland Heeck zei

Gert,

Laat jouw waarheid snel zijn, want de epigentica maakt furore:
Epigenetisch therapeut is al een (onbeschermd) beroep.

http://www.evenwijs.nl/cursussen/epigenetica.htm
[kwoot]Epigenetica heeft alles te maken met ‘boven de genen’ staande factoren. In feite zijn dit alle factoren in de ruime omgeving van de genen die in staat zijn genetische processen te beïnvloeden.[un kwoot]

http://www.siemenbanga.nl/praktijk/index.htm
[kwoot]Als Epigenetisch Therapeut kijk ik naar de interactie tussen psychologische, neurologische, endocrinologische en immunologische processen. Dit, omdat geen enkel systeem op zichzelf staat en omdat een verstoring op het ene niveau een veranderingen op een ander niveau teweeg kan brengen.[/unkwoot]

Roeland

gert korthof zei

Jan, kennelijk is het neoDarwinisme weer het doelwit. (net zoals het een dankbaar doelwit is bij de Id-ers.)

"Charles Darwin nam een deel van Lamarcks ideeën over, maar voegde daar natuurlijke selectie aan toe"
klopt niet.

extreem simplistisch: " “De evolutietheorie van Darwin gecombineerd met de erfelijkheidswetten van Mendel leidden tot een aantal basisveronderstellingen die iedereen in de natuurwetenschappen, maar ook daarbuiten, onderschrijft.” Die theorie heet het neodarwinisme."

extreem simplistisch: "Sinds Mendels ontdekking van de genen (die pas later zo genoemd werden) zochten neodarwinisten een gen voor alles, zoals homoseksualiteit, agressie en religie."

extreen simplistisch en ridiculiserend: "“Toen het DNA-molecuul werd ontdekt in de jaren vijftig, ontpopte zich helemaal een visie op het leven waarin genen cruciaal waren. Het DNA werd de code van het leven genoemd.”

Dit is correct: "Veertig jaar geleden schreef hij het boek The Selfish Gene, "

Bizar: "Ook hersenwetenschappers zoals Dick Swaab houden sterk vast aan het beeld waarin DNA alles beslist.”"
bij Swaab is het brein dat alles regelt.

een stroman aanvallen

Mul: "Dat vind ik nogal een nihilistisch beeld." wetenschap houdt zich bezig met beschrijven, verklaren van de werkelijkheid, niet met nihilisme.

De grootst mogelijke onzin: "terwijl De Mul vertelt hoe het in kaart brengen van het menselijk genoom in 2003 het neodarwinisme ondermijnde. Alle menselijke genen waren bekend, maar het genezen en voorspellen van ziektes aan de hand van DNA bleek een grote teleurstelling."

"“Men dacht voorheen dat één gen codeerde voor één eiwit. Maar we weten nu dat de mens honderdduizend verschillende eiwitten huisvest en slechts twintigduizend genen heeft."
Dus? Dus? Dus? Wat???

"Bovendien staat nu vast dat leerprocessen het DNA kunnen veranderen. Dat betekent dat je een verworven eigenschap wél kan doorgeven."
Groffe simplificatie: dus een kind van professoren wordt super intelligent geboren en hoeft niet meer naar school en kan zo promoveren, ja het hoeft niet eens meer te leren rekenen en schrijven want dat heeft zijn DNA van zijn ouders geleerd.

Merk op dat het niet een stuk van Jos de Mul is, maar van Mariska van Sprundel.

gert korthof zei

Roeland, laat me niet lachen: "Ik ben Siemen Banga ... Ik heb Sociale Psychologie gestudeerd en ben NLP-, Rapid Healing-, EFT- en Touch of Matrix Coach."

wel, dan is zeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeer deskundig!!!

Roeland Heeck zei

Gert,

Natuurlijk wilde ik je ook laten lachen door je een blik te gunnen op de exploitatie van onkunde.
Dat is nu eenmaal langzamerhand mijn kennisdomein.

Allicht is er meer dan dat:
https://www.sciencebasedmedicine.org/epigenetics-it-doesnt-mean-what-quacks-think-it-means/

Roeland


gert korthof zei

Jan, et al: een gedachten experiment:
ALS genen niet zo belangrijk zijn, ja zelfs als we genen gewoon epigentisch kunnen herprogrammeren, waarom is er dan in kritische en activistische kringen (Greenpeace) zo'n grote weerstand tegen GMO (genetisch gemodificeerde organismen)?
Laatst nog een rel ivm klassiek genetische gemodificeerde muggen (zika virus).
ALS genen niet zo belangrijk zijn, waarom is er dan zo'n controverse over mitochondrial replacement therapie?
Waarom is er dan zo'n weerstand tegen gen therapie? waarom nog grotere weerstand tegen germline gentherapie, die naar de volgende generatie overerft?
Waarom is er zo'n weerstand tegen het editen van het DNA van een embryo (bij IVF)?
NB:
Al deze technieken wijzigen 'slechts' het klassieke 'neo-Darwinistische' DNA...

Roeland Heeck zei

Gert,

Kan jij onderstaand bericht duiden? Graag.

https://www.sciencenews.org/article/selfish-dna-flouts-rules-inheritance?utm_source=Society+for+Science+Newsletters&utm_campaign=5e974a1334-editors_picks_week_of_022216_2_26_2016&utm_medium=email&utm_term=0_a4c415a67f-5e974a1334-90406741

The new findings suggest that even genes that hurt an organism’s evolutionary chances can cheat their way to the top. That could be good news for researchers hoping to use engineered “gene drives” to eliminate mosquito-borne diseases and invasive species. But it’s also a cautionary tale for scientists looking for signs that natural selection has picked certain genes because they offer an evolutionary benefit.

If researchers aren’t careful, they may be hoodwinked into thinking that a selfish gene is one that has some evolutionary advantage, says Daven Presgraves, an evolutionary geneticist at the University of Rochester in New York. The genetic signatures are the same, he says.

But what looks like survival of the fittest may actually be a cheater prospering.

Dank,

Roeland

gert korthof zei

Roeland, bedankt voor de link. Dit is een extreem voorbeeld van een selfish DNA element. Het is in staat copieën van zichzelf te maken en te laten doorgeven naar de volgende geenratie. Net zoals transposons (eerder over geblogd). Het bijzondere van dit selfish DNA element is de manier waarop hij het doet: Meiotic drive. Dat doen transposons niet.
Dit gaat tegen de wetten van Mendel en Darwin. Meiotic drive is al langer bekend. Dat dit selfish element Meiotic drive gebruikt is nieuw.
Overigens kan het zijn dat het maar tijdelijke tegen evolutionaire wetten in gaat: de auteurs spreken over 10 - 15 generaties. Wat nog aangetoond moet worden hoe zich dit op lange termijn ontwikkelt. Uit veldwaarnemingen blijkt dat het R2d2 gen geen 100% heeft bereikt in de populatie. Ik ben benieuwd wat het verschil is in populatiegroeisnelheid en dichtheid tussen populaties die wel en geen R2d2 element hebben. Maar een fraai voorbeeld van een selfish element is het zeker!