11 March 2019

Nobelprijswinnaar Ben Feringa maakt een foutje

Ben Feringa, Nobelprijs chemie 2016

Op 9 januari 2019 trad de Nederlandse Nobelprijswinnar Ben Feringa op in het tweede college van de DWDD University 'De toekomst van de Technologie' als gast van Robbert Dijkgraaf en Matthijs van Nieuwkerk [1]. Hij was aanwezig om zijn eigen werk uit te leggen en te filosoferen over de toekomst van de techniek. Met twee uitspraken van Feringa heb ik een probleem: over vliegen en over fotosynthese.

Volgens Feringa is het heel knap dat vogels kunnen vliegen, etc., maar de mens heeft iets gemaakt dat in de natuur niet voorkomt en dat verre overtreft: een 170.000 kg wegend vliegtuig dat 500 mensen kan vervoeren met een snelheid van 900 km/u en meer dan 13.000 km bereik heeft. Dat kunnen vogels niet.

bron

Om trots op te zijn?

Sorry, maar dit is appels met peren vergelijken. Vogels zitten helemaal niet in de business van passagiersvervoer. Vogels vliegen met behulp van eigen spierkracht. Mensen, desgewenst obesitas patiënten, zitten in een vliegtuigstoel. Een piloot bedient de knoppen, zet de autopilot aan. Een vliegtuig besturen is iets anders dan vliegen. Mensen vliegen niet. Een mens is te zwaar om op eigen spierkracht te kunnen vliegen. Er zijn wel een-persoons 'vliegmachines' die uitsluitend met menselijke spierkracht kunnen vliegen [2], maar die noemt hij niet. Te weinig technologie om trots op te zijn? Wat hij ook niet noemde is een technologisch hoogstandje zoals de Concorde. Misschien omdat de laatste Concorde in brand vloog en neerstortte? Wat hij ook niet noemt zijn straaljagers en bommenwerpers. Ook niets om trots op te zijn? Nee, hij noemt een vredelievend voorbeeld uit de burgerluchtvaart. Daar kun je trots op zijn. Tenminste, als je vliegtuigcrashes buiten beschouwing laat [3],[11].

Vogels als machines

Goed, als je een vogel beschouwt als een machine, dan kun je vogels met vliegtuigen vergelijken. Beide zijn dan actief vliegende machines die zwaarder zijn dan lucht. Dat is waarschijnlijk wat Feringa bedoelt.
Het is waar dat een Boeing vele malen zwaarder is dan de zwaarste vliegende vogel, de Koritrap, die een gewicht van 20 kg kan bereiken [4], maar dan nog vallen vliegtuigen door de mand in een groot aantal opzichten. 

NOS 10 maart 2019
13 maart: ondertussen hebben tientallen landen het luchtruim voor de Boeing 737 MAX gesloten.
14 maart: uiteindelijk gaat Boeing overstag en adviseert de toestellen aan de grond te houden
16 maart: Er was een probleem met het automatische veiligheidssysteem.

Bijvoorbeeld: moderne passagiersvliegtuigen hebben enorm lange, schone, geasfalteerde landing- en startbanen nodig van 2,5 km. Dat hebben vogels niet nodig. Door de plaatsing van de motoren kunnen vliegtuigen alleen recht vooruit (uitzondering: helikopter of drone, maar die kunnen dan weer geen 500 mensen vervoeren). Vogels daarentegen zijn ontzettend wendbaar (kolibrie). Het hele vliegverkeer valt stil als die landingsbanen te nat of te glad zijn door regen of sneeuw. Een beetje storm en vluchten worden geannuleerd [9]. Ook ijsafzetting op de vleugels is gevaarlijk. Verder verdwijnt het vliegvermogen als een vliegtuig te veel met de neus ophoog wijst of te ver naar links of rechts helt. Het valt dan als een baksteen naar beneden. Een vliegtuig is niet inherent stabiel [13].

Tenslotte: een vliegtuig maakt zo veel lawaai dat Ben Feringa waarschijnlijk niet in de buurt van een steeds drukkere luchthaven als Schiphol zou willen wonen [10]. Vliegende vogels maken geen lawaai. En zo zijn er meer technische beperkingen van een vliegtuig op te merken [5].

klimaat

Maar, wat mij betreft is het grootste probleem dat die vliegtuigen met hun CO2 uitstoot het klimaat op planeet aarde in toenemende mate aan het opwarmen zijn [6]. Dat doen vogels niet! Voorbeeld: een Boeing 747 verbrandt ongeveer 70.000 liter (!) fossiele (!) brandgevaarlijke (!) brandstof voor een enkeltje Amsterdam - New York.
Hier zie je een Nobelprijswinnaar die even 'vergat' dat die fantastische vliegmachines een groot nadeel hebben. Het was misschien maar een losse opmerking, geen onderdeel van een betoog, maar het was duidelijk dat hij zonder bedenking een Boeing bewonderde. Als hij het klimaat effect van vliegen echt belangrijk vind, zou hij dat niet als voorbeeld genoemd hebben.

In College Tour (van Twan Huys) [7,8] zegt Ben Feringa dat hij zich bezig houdt met "het maken van moleculen die nooit eerder bestaan hebben". Feringa is dus een soort ingenieur. Ingenieurs willen de natuur 'verbeteren'. De vraag is: voor wie is het beter? Vanuit welk perspectief bekijk je het? Ik vrees dat 'beter' hier uitsluitend vanuit menselijk perspectief wordt beoordeeld. Maar zelfs als je het vanuit het menselijk perspectief bekijkt, kun je je afvragen: is klimaatopwarming 'beter' voor de mens?

Evolutie

Wat ik bewonderenswaardig vind is het feit dat een blind evolutieproces in de loop van miljoenen jaren wezens kan voortbrengen die vliegen zoals vogels, of wezens die vliegtuigen [12] kunnen bouwen.

Wat je ook vindt van de superioriteit van vliegtuigen, vogels hadden 100 miljoen jaar éérder het vliegen uitgevonden. Mensen hebben dat geprobeerd te imiteren.

De prestaties van een vliegtuig zijn zeer eenzijdig: vliegtuigen kunnen zichzelf niet bouwen, kunnen zich niet voortplanten, kunnen zichzelf niet voeden, kunnen niet zingen. Een vogel kan dat allemaal en nog meer, plus dat ze ook nog vliegen.


Fotosynthese

Een tweede voorbeeld dat hij gaf is dat de efficiëntie van fotosynthese vreselijk laag is [8]. Dat moet beter kunnen. Bijvoorbeeld zonnepanelen. Dit is ook weer appels met peren vergelijken. Planten zitten niet in de business van elektriciteitsproductie. Ik heb al eerder geblogd over de zgn. lage fotosynthese efficiëntie in het blog over de fysicus Karo Michaelian en de fysicus Robbert Dijkgraaf.
Als onze menselijke ingenieurs zo goed waren om lage concentraties CO2 (want dat is een cruciale factor) af te vangen hadden we succes kunnen boeken met het terugdringen van CO2. Ingenieurs zijn (nog) niet in staat om efficiëntere fotosynthese uit te voeren bij lage CO2 concentraties zoals die nu in de atmosfeer voorkomen. Ter herinnering: die hele klimaat problematiek is door ingenieurs veroorzaakt: o.a. door die wonderbaarlijke vliegende machines.


Conclusie

Feringa wilde voorbeelden van menselijke technologie geven waar je trots op kunt zijn. Dat mislukte. Hoe kun je trots zijn op een uitvinding die de aarde onleefbaar maakt? Feringa's voorbeeld negeerde dit. Het was een slecht voorbeeld. Typerend: er bestaan geen CO2-neutrale vliegtuigen [6]. Wat dan? Plastic is ook geen goed voorbeeld. Medicijnen: Antibiotica? Vaccinatie? Chemotherapie? Dynamiet? Verbrandingsmotor? Kernenergie? Computer? Internet?
Beter was het geweest als Feringa menselijke uitvindingen had genoemd die géén nadelen hebben. En waar je dus terecht trots op kunt zijn.

Maar dat is nog niet zo eenvoudig! Welke menselijke uitvinding is superieur aan wat er al in de natuur bestaat en heeft geen nadelen of schadelijke effecten?



Tenslotte: het is onvergefelijk dat Ben Feringa niet is uitgenodigd voor de Paradisolezingen dit jaar. Ik had graag een populaire lezing van hem bijgewoond waarin hij uitlegt waarom zijn onderzoek een Nobelprijs heeft gekregen. Een Nobelprijswinnaar overslaan! Een Nederlandse Nobelprijswinnaar! Onvergefelijk!


Vorige blogs over dit onderwerp:


Noten

  1. De uitzending is helaas niet meer terug te vinden en mijn eigen opname is verloren gegaan. Ik geef zijn opmerking bij benadering weer en een aanvulling met wat feitjes.
  2. 'man powered flight' is mogelijk: Daedalus Maar dat wordt toch niet als technische prestatie gezien, maar als sport met een hulpmiddel zoals fietsen of schansspringen.
  3. Terwijl ik dit schrijf is een Boeing 737 neergestort met 157 mensen aan boord. (NOS, 10 maart 2019). Het toestel was nog maar enkele maanden geleden geleverd aan de luchtvaartmaatschappij. "China houdt Boeing 737 MAX 8-toestellen aan de grond na ramp, TUI vliegt door" (NOS, vandaag). Vliegtuigcrashes zijn dus niet iets uit het verleden. Ze gebeuren nog jaarlijks.
  4. Op één punt moet ik toegeven: vooral de grootste vliegtuigen, met name een vliegtuig als de Antonov van 600.000 kg spotten met de zwaartekracht! Het is zeker indrukwekkend dat zoiets kan vliegen. 
  5. Nieuws 10 Mar 2019: 'Turbulence injures 30 on flight from Istanbul to New York'. Een ander probleem is dat de kosmische straling (neutronen, protonen) op vlieghoogte groter is dan op het aardoppervlak (bron). Piloten worden dus aan een hogere dosis straling blootgesteld. [14 maart 2019 ]
  6. Bestaan er duurzame vliegtuigen? Er bestaan al kleine 2-persoons volledig elektrische vliegtuigjes. Maar zijn die op te schalen? En waar ik me al lang over verbaas: in Godsnaam waarom geen zonnepanelen (folie) op dat enorme vleugeloppervlak van die Boeings? Ze vliegen altijd boven de wolken en hebben dus altijd zon! Er zijn vliegtuigen gecrasht doordat de brandstof op was. Echt gebeurd.
  7. College Tour 28 apr 2017. Feringa heeft gewerkt voor Shell vertelt Twan Huys. Zou dat verklaren waarom hij niets geeft om duurzaamheid?
  8. College Tour: "Mensen rijden graag auto en we hebben heel weinig alternatief" [28:50]. Zou dat verklaren waarom hij de elektrische auto 'vergeet'?  Fotosynthese [29:10]: "heel weinig efficiënt, minder dan 1% heb ik begrepen. Wij moeten dat veel beter kunnen". Doe het dan!
  9. Vandaag op NOS: Slecht weer speelt verkeer parten, tientallen vluchten geannuleerd: Op Schiphol heeft de KLM 62 vluchten geannuleerd vanwege de weersomstandigheden.
  10. In het nieuws: "Noorse defensie betaalt flinke compensatie voor lawaai F-35. Na jarenlang geruzie, komt defensie in Noorwegen bewoners bij een vliegbasis tegemoet. De nieuwe JSF-vliegtuigen maken veel meer lawaai dan de bewoners hadden verwacht." (NOS) 13 maart 2019
  11. 18 maart 2019: er verscheen een interessant artikel op Kennislink: Twee crashes van de Boeing 737 MAX, toeval of niet? hieruit blijkt: dat er gemiddeld 4,5 keer per jaar een grote ramp gebeurd met een passagiersvliegtuig. Schatting: in totaal vliegen er 20.000 grote passagiersvliegtuigen op aarde rond! Iets om trots op te zijn?
  12. Harry merkt terecht op dat een vliegtuig kunnen bouwen nu juist niet zo'n goed voorbeeld is. Beter: een man op de maan zetten? Overigens: een eerlijke vergelijking menselijke uitvinding en evolutie zou ook alle lichamelijke gebreken van het menselijk lichaam moeten meenemen. De natuur is ook niet perfect! Ieder organisme heeft te maken met evolutionaire trade-offs. 22 maart 2019
  13. In de krant: "Om te voorkomen dat het vliegtuig in uitzonderlijke situaties te veel achterover helt en vervolgens uit de lucht valt, is er in het vliegtuig een veiligheidssysteem, genaamd MCAS, ingebouwd dat er voor zorgt dat de neus van het vliegtuig naar beneden wordt geduwd." Juist daar is het fout gegaan. De bouwers waren zo overtuigt van de onfeilbaarheid van hun systeem dat ze handmatig ingrijpen door de piloot hadden uitgeschakeld! Conclusie: een vliegtuig is niet inherent stabiel. [ 24 maart 2019 ]

03 March 2019

Paradiso lezing 2019 Prof. John van der Oost: CRISPR-CAS is veilig en betrouwbaar

Op 17 feb 2019 hield Prof. John van der Oost (Wageningen) de Paradiso lezing over CRISPR-CAS, een populaire wordende DNA editing techniek. Ik kan hier onmogelijk de techniek en de precieze rol die van der Oost heeft gespeeld in de ontdekking van CRISPR-CAS samenvatten en wil me hier beperken tot de voor- en nadelen van de techniek. Deze lezing werd gevolgd door een discussie uurtje. Hierbij sloeg de sfeer om van wat-is-de-wetenschap-toch-mooi naar wat-is-de-wetenschap-toch-gevaarlijk. Een opvallende tegenstelling met de lezing van prof. Hoeijmakers [3], waarbij de wetenschap vooral een heldenrol vervulde. Dat kwam vooral door een paar kritische vragen in het vragenuurtje. Jammer. Het probleem in de zaal was vooral de betrouwbaarheid en veiligheid van CRISPR-CAS en een openlijk uitgesproken wantrouwen. Dat gold natuurlijk niet voor iedereen, maar de sfeer was omgeslagen.

Het standpunt van prof. van der Oost is dat in Europa ten onrechte zeer strenge regels gelden voor voedselplanten (hij werkt in Wageningen) die door CRISPR gemodificeerd zijn, terwijl die regels niet gelden voor plant varianten die gemaakt zijn door chemicaliën of straling, omdat die al langere tijd zonder problemen worden gebruikt. Hij merkt op dat in Amerika en Japan planten met kleine CRISPR modificaties niet onder strenge GGO regels vallen. Hij vindt dat CRISPR modificaties zeker zo veilig zijn als huidige methoden. [5]

klassieke versus CRISPR modificatie van de tomaat
John van der Oost, Paradiso 17 feb 2019

Hij ondersteunt dat met een onderzoek aan de tomaat. Er zijn in de moderne tomaat in de loop der jaren zo'n 15 miljoen baseparen gewijzigd ten opzichte van wilde tomaat. En met CRISPR zijn er slechts 30 baseparen gewijzigd. Dat is een enorm verschil. En daar heeft hij een belangrijk punt. Dat zet de zaken in perspectief. Uit de zaal kwam echter de opmerking dat het vooral gaat om wat voor soort mutaties er op treden, en niet alleen het aantal. Inderdaad, het is niet te ontkennen dat er nog zeer weinig ervaring is opgedaan met de CRISPR techniek. Maar hoe krijg je jarenlange ervaring als je het niet mag gebruiken?

Er heerste wantrouwen in de zaal. Achteraf had Prof. van der Oost meer aandacht aan nadelen van CRISPR moeten geven. Hij had alle feiten moeten geven over de neveneffecten van CRISPR. Hoe vaak brengt de CRISPR techniek onbedoelde wijzigingen elders in het DNA aan (zgn. off-target modifications)? Gewoon uitputtend alle feiten geven. Iemand die dat doet ben ik geneigd te vertrouwen. Want die houdt niets achter. Geruststellende woorden in de trant van 'er is geen gevaar voor de volksgezondheid'  hebben een averechts effect.

Die neven-effecten zijn wel bekend in de literatuur. In Science las ik het artikel:
CRISPR offshoot still makes mistakes editing DNA, raising concerns about its medical use. Het gaat hierbij om medische toepassingen en de auteurs maken zich bezorgd over collateral damage. De techniek veroorzaakte een onverwacht groot aantal onbedoelde mutaties elders in het genoom van rijst en de muis [1].

Als hij meer tijd had besteed aan dit soort feiten in plaats van aan zeer technische details van CRISPR in bacteriën, dan had ik meer vertrouwen gehad in zijn oordeel over potentiële gevaren. Hij bereikt hierdoor bij mij het tegenovergestelde van wat hij graag zou willen [2], [4]. Tenslotte: ik vond het zeker geen mislukte lezing, ik heb er veel van geleerd.

Bronnen


Vorige blogs over dit onderwerp:

 

Noten

  1. “We were so surprised, and worried we had to be really, really careful with our results because the whole world will be looking closely,” Gao says. “Fortunately, the other group worked with the mouse and made a very similar observation, and their system, to be honest, is even better than ours.” ... "Some of the mutations occurred in genomic regions that play a role in cancer." Science 28 Feb 2019.
  2. U kunt hem ook zien in de tweede helft van het DWDD college o.l.v. Robbert Dijkgraaf 9 januari 2019. Ook daar klaagt hij over de strenge wetgeving in Europa die CRISPR onderzoek bijna onmogelijk maakt.
  3. Paradiso lectures 2019. Jan Hoeijmakers: Emma is the first DNA repair syndrome patient who benefits from basic research, blog 4 Feb 2019
  4. Het blijkt dat je ook niet-permanente wijzigingen in het DNA kan aanbrengen d.m.v. nanobuisjes, omdat het DNA niet in het genoom van planten wordt opgenomen. Dat is misschien een methode om de te strenge regelgeving te omzeilen? zie hier
  5. Ik vraag me nu af, of hij een voorstander is van CRISPR modificatie van menselijke embyro's. Als de methode veilig en betrouwbaar is, waarom dan niet voor mensen gebruiken? [7 maart 2019]

18 February 2019

Darwin's verjaardag is voorbij. Nu is het tijd voor kritiek.

Mijn vorige blog op 12 februari was een soort verjaardagscadeau voor Darwin. En op een verjaardagsfeestje geef je geen kritiek. Dat is niet aardig. Je gaat de feeststemming niet bederven. Maar Darwin's verjaardag is nu voorbij. Dus tijd voor kritiek. Typisch iets voor mij.

prof. Hopi Hoekstra met één van haar muizen.
©Zimmer, Emlen (2013) Evolution, p.192

Eén woord in de publicatie van Hopi E. Hoekstra et al trok mijn aandacht: idiosyncratic.
"We observed idiosyncratic changes in allele frequency in the light enclosures, with two of three enclosures showing the expected increases in the ΔSer allele, but the degree of change was minor in all cases." (bron, gratis pdf)
Met andere woorden: ze kreeg vreemde, onverklaarbare resultaten, in de zin van: dat hadden we niet verwacht. Als de vachtkleur van muizen een aanpassing is aan de omgeving, dus een donkere kleur een aanpassing aan donkere omgeving, en een lichtere kleur een aanpassing aan lichtere omgeving, dan zou je verwachten dat de frequentie van het lichte allel zou stijgen in de lichte omgeving. Dat heet 'positieve selectie'. Want ze had eerder vastgesteld dat die ene mutatie de belangrijkste oorzaak van een lichtere kleur is. Dus als er positief geselecteerd wordt op kleur, dan moet die variant toenemen. Maar, dat vond ze niet. Wat ze wel vond was dat de frequentie van de lichte mutatie (die kennelijk ook aanwezig was in de donkere populatie muizen) daalde (is negatieve selectie). Dat zou je inderdaad verwachten. Dus die daling klopt. 

Volwassen en embryo's van de muizen in deze studie (Peromyscus)
Zimler, Emlen, 2013. p.207.

Een verklaring voor het vreemde resultaat geeft ze niet. Het is ook tegengesteld aan eerdere uitlatingen van een paar jaar geleden:
"For each of the mutations associated with color change, we also find a signal that's consistent with positive selection," Hoekstra said. "That implies that each of the specific changes to pigmentation is beneficial. This is consistent with the story we are telling, about how these mutations are fine-tuning this trait." (bron: Science Daily, March 14, 2013)
Toen benadrukte ze positieve selectie. Met haar laatste studie komt dat er helaas niet uit.

Over het algemeen is positieve selectie nodig om een zeldzame lichte mutant algemeen te maken in een donkere populatie die migreert naar lichtere gebieden. De lichtere omgeving was geologisch relatief recent ontstaan (plm. 6000 jaar geleden) en gekolonialiseerd door donkere muizen. Dus die muizen hadden positieve selectie voor de lichte mutatie nodig. Zo moet het in de afgelopen duizenden jaren gegaan zijn. Ze heeft die positieve selectie in haar experimenten niet kunnen reproduceren. Duurden de experimenten te kort? Zijn er muizen ontsnapt uit de omheining? Waren de aantallen te klein? en zien we toevals effecten? Ik weet het ook niet.

Overigens ben ik erg benieuwd of de muizenpopulatie die van nature in de lichtere gebieden voorkomt ook genetisch aantoonbaar recenter is en inderdaad afstamt van de donkere populatie. Dat is tegenwoordig vrij makkelijk aan te tonen.

Nu komt haar conclusie op het eind van het Science artikel:
"Thus, by documenting allele frequency change over time, we demonstrate strong selection at the genetic level consistent with predictions based on the functional effects of the ΔSer variant."
Dat is maar voor de helft waar. Ze zegt er niet bij welke voorspellingen ze precies had. We moeten aannemen dat er ook positieve selectie voor lichte kleur bij zat. Met zo'n vreemd resultaat zou je op z'n minst zoiets moeten zeggen als: "further research is necessary". Bij textbook-waardig paradigmatisch onderzoek (haar onderzoek wordt in tenminste twee evolutiehandboeken als voorbeeld van natuurlijke selectie in het veld besproken), zou je verwachten dat je van te voren je verwachtingen, je hypothese expliciet maakt, daarna de experimenten doet, dan kijkt of de resultaten aan je verwachtingen voldoen, en dan je conclusies trekt. Het is niet sterk om in de uiteindelijke publicatie voorspellingen te doen nadat de resultaten bekend zijn. De voorspelling wordt zelfs niet eens expliciet gemaakt. En in dit geval worden idiosyncratic resultaten  gewoon weggelaten uit de conclusie en wordt de hypothese van natuurlijke selectie op de ΔSer variant gewoon als bevestigd gezien. Dat is niet netjes. Het ironische is dat we deze situatie al terugvinden in de openingszin van het artikel:
"Adaptive evolution in new or changing environments can be difficult to predict."
Dat het moeilijk te voorspellen is, dat blijkt inderdaad. Die hypothese is bevestigd.
In de laatste zin van het abstract/inleiding schrijft ze:
"... thereby illuminating the process of evolution by natural selection."
Ja, het ophelderen van natuurlijke selectie is een meer vrijblijvende uitdrukking. Daar kan ik het mee eens zijn. Maar het is niet correct om een 'Darwin-vriendelijke' conclusie te trekken op grond van deze data. Tsja, sommige mensen denken dat Darwin 365 dagen per jaar 'jarig' is...


Ter verdediging: haar onderzoek is letterlijk voorbeeldig, paradigmatisch, zou je kunnen zeggen. Alleen de onderzoeksresultaten heb je helaas, of gelukkig, niet onder controle.

Het onderzoek wordt vervolgd neem ik aan. Ik zou bijvoorbeeld graag veldwaarnemingen zien die onthullen welke predatoren de muizen bejagen. En hoe ze dat doen. Alleen op het zicht of ook op het gehoor? Alleen 's nachts? En zijn het alleen uilen? Of ook andere roofvogels of roofdieren zoals slangen? Muizen zouden uitgerust kunnen worden met miniature tracking sensors zoals ook gedaan is bij vleermuizen. Dan kun je hun gedrag van minuut tot minuut volgen.
Er zijn vast wel studenten die dat onderzoek voor hun rekening willen nemen als afstudeerproject!


Postscript

Vorig jaar hield Hopi Hoekstra de Darwin Day lecture:

Hopi Hoekstra geeft Darwin Day lecture 2018 (bron)
In de lezing probeert ze met experimentele methodes aan te tonen dat graafgedrag erfelijk is. Erfelijkheid van gedrag is een voorwaarde voor natuurlijke selectie. De tweede voorwaarde is genetische variatie voor dat gedrag. Wanneer aan die voorwaarden zijn voldaan kan natuurlijke selectie het graafgedrag veranderen. Zie: Evolution and Genetics of Precocious Burrowing Behavior in Peromyscus Mice.


Bronnen


Vorige blogs over dit onderwerp


12 February 2019

Een experiment dat Darwin graag had willen gebruiken als bewijs voor natuurlijke selectie



Charles Darwin
geb. 12 feb 1809

Vandaag 12 februari 2019 is het 210 jaar geleden dat Charles Darwin, de grondlegger van de evolutietheorie, geboren werd. Daar gaan we een blog aan wijden. Het probleem is dat ik daar vandaag niet de tijd voor heb gehad wegens bezigheden elders. Dat blog komt er morgen. Wat is 1 dag op miljoenen jaren? Darwin had het graag geweten wat ik ga schrijven. Hij had het graag in de Origin of Species opgenomen. Dat weet ik zeker.
Twee muizen van dezelfde soort met verschillende kleur

In Science van 1 feb 2019 verscheen een redactioneel artikel 'Testing evolutionary predictions in wild mice'. Daarin wordt een publicatie besproken waarin alle mogelijke aspecten onderzocht werden van natuurlijke selectie van de vachtkleur van muizen in het wild.

Het was bekend dat in de natuur twee varianten van een bepaalde muizensoort voorkomen. En dat er gebieden zijn met donkere en lichtere ondergrond. In de gebieden met lichtere ondergrond komen meer lichtere muizen voor en in de donkere gebieden meer donkere muizen. Het ligt dus voor de hand om te concluderen dat de vachtkleur een aanpassing is aan de omgeving. Immers, heb je een kleur die contrasteert met de omgeving dan zien op het oog jagende roofvogels je eerder. En wordt je vaker gepakt. Muizen met een betere schutkleur zullen vaker overleven. Tot zo ver de theorie.

De biochemische en genetische oorzaak van kleur.
Links: wildtype, Rechts: mutant
© Science 2019
De onderzoekers wilden de onderste steen boven hebben. Is het echt natuurlijke selectie? Hoe kun je dat aantonen? Ze hebben een grootschalig experiment gedaan in de natuur. Ze hebben donkere muizen en lichtere muizen gevangen en uitgezet in omheinde veldjes in lichtere en donkere gebieden. Dus zo kwamen er donkere muizen te leven in lichtere gebieden, en lichtere muizen in donkere gebieden. Daarna hebben ze steeds steekproeven genomen hoe het met ze ging. Het bleek dat muizen met een kleur die contrasteerde met de omgeving in aantal achteruit gingen. Uit eerder onderzoek was gebleken dat in die gebieden uilen voorkomen die op muizen jagen.

Het kan toeval zijn dat de vachtkleuren verschilden in de verschillende gebieden. Dat hebben ze met statische tests uitgesloten. De verschillen waren niet random. Een statistisch significante afwijking van random verandering is natuurlijke selectie.

Maar is het niet subjectief om vachtkleur op het oog vast te stellen? Dat hebben ze opgelost met een spectrofotometer die objectief verschillen in kleurintentsiteit meet.

Of uilen die verschillen zagen is vastgesteld met plastic muizenmodellen met de zelfde kleurverschillen. Door beschadigingen aan de plastic modellen konden de onderzoekers zien dat na verloop van tijd de muismodellen aangevallen waren.

Is de vachtkleur 100% erfelijk? Ze hebben door het complete DNA van de muizen te screenen vast kunnen stellen welke genen er bij betrokken waren. En hoe de mutant muis met de lichtere kleur genetisch verschilde. Het bleek dat de mutant een eiwit dat verantwoordelijk was voor de kleur had waarin het aminozuur Serine ontbrak. Een heel klein verschil dus. Een puntmutatie.

Hoe werkt die mutatie precies? Ze hebben vervolgens in het lab opgehelderd hoe dat biochemisch in zijn werk gaat (in bovenstaande afbeelding schematisch weergegeven). Dus de relatie afwijkend eiwit en kleur is vastgesteld. Om het compleet te maken hebben ze individuele haren onder de microscoop gelegd.

Om er helemaal zeker van te zijn dat specifiek die ene puntmutatie de (belangrijkste) oorzaak van het kleurverschil was hebben ze die ene mutatie met genetische modificatie technieken aangebracht bij (donkere) muizen van dezelfde soort. Een state-of-the-art techniek. Toen bleek die ingreep dezelfde kleurverschillen op te leveren als in de natuur. Er is dus een oorzakelijk verband tussen die ene mutatie en vachtkleur. Wat niet uitsluit dat er meerdere genen bij betrokken zijn.

Wat zou kun je nog meer doen? Ideaal zou zijn om op video vast te leggen dat uilen of andere roofvogels die muizen in het wild pakken. Ik geloof dat ze dat niet gedaan hebben met hun plastic muizen in het veld. Ook zou ik met experimenten bewezen willen zien hoe uilen in het donker tamelijk subtiele kleurverschillen kunnen zien. En welke roofvogels er eventueel nog meer op muizen jagen.

Hoe dan ook de onderzoekers hebben in de loop der jaren met genetisch, moleculair-genetisch, populatie-genetisch, genome, ecologisch, biochemisch en fysisch onderzoek aangetoond dat de vachtkleur door natuurlijke selectie aangepast wordt aan de natuurlijke omgeving. En dat er fitness verschillen zijn.


Darwin zou deze resultaten onmiddellijk opgenomen hebben in het eerste hoofdstuk van zijn Origin of Species ter aanvulling van zijn voorbeelden van kunstmatige selectie van postduiven. Dat kan nu niet meer. Wat wel kan is dit opnemen in de evolutie handboeken. Dat is precies gebeurd met eerdere studies naar deze muizensoort. In Bergstrom en Dugatkin Evolution vond ik 6 pagina's gewijd aan deze muizen. In de volgende druk kan het nu aangevuld worden met het recentste vervolgonderzoek.

Bronnen

  • Fanie Pelletier (2019) Testing evolutionary predictions in wild mice, Science, 1 Feb 2019. (Dit is het redactioneel commentaar)
  • Rowan D. H. Barrett et al (2019) Linking a mutation to survival in wild mice. Science, 1 Feb 2019 (dit is het research artikel)
  • Carl Bergstrom en Lee Alan Dugatkin Evolution, 2012.  Paragraaf: Natural selection and Coat Color in the Oldfield Mouse, pp.66-72.(dit is een recent evolutie handboek)

Volgend blog over dit onderwerp


04 February 2019

Paradiso lectures 2019. Jan Hoeijmakers: Emma is the first DNA repair syndrome patient who benefits from basic research

https://scontent.fams1-1.fna.fbcdn.net/v/t1.0-9/fr/cp0/e15/q65/49766477_2286455551385668_7927392773710282752_o.jpg?_nc_cat=107&_nc_ht=scontent.fams1-1.fna&oh=3f56e2c874a1f89135d61ca59892777d&oe=5CFB51A0
Emma (bron)

Summary

Jan Hoeijmakers and colleagues have examined the effects of dietary restriction in mouse models with defective DNA repair. Those mutant mice show aging at an accelerated rate similar to Progeroid syndrome children. Strikingly, a dietary restriction of 30% substantially increased lifespan in the mutant mice. Now, for the first time, dietary restriction in a child with the DNA-repair deficient syndrome TTD showed spectacular cognitive and motor improvements. These findings  have been presented on Sunday 3 February 2019 at the Paradiso lecture in Amsterdam.


Emma is het eerste DNA-repair syndroom patiëntje dat profiteert van fundamenteel onderzoek. Dit is een belangrijke en recente doorbraak in onderzoek dat al in 1981 begon in het lab van Prof. Jan Hoeijmakers. Hij bracht het nieuws tijdens de eerste Paradiso lezing van 2019 op zondag 3 februari 2019.

Emma is geboren met de zeldzame erfelijke ziekte TTD (TrichoThioDystrophy). De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in één van de drie eiwitten die betrokken zijn bij DNA repair. Dit zijn DNA beschadigingen met name veroorzaakt door UV licht.
Emma heeft groei achterstand (ze is klein) en een intellectuele achterstand, kan niet zelfstandig lopen, en kan niet praten. Maar door een dieetrestrictie kan ze nu kleine stukjes zelfstandig lopen, is haar tremor (trillende handen) kwijt, kan haar eigen naam schrijven. Je mag dit wel een wonderbaarlijke genezing noemen. Vooral als je bedenkt dat dit bereikt is door 26% minder calorieën aan voedsel in te nemen (van 1150 naar 850 kCal). Dus geen extreem dure geneesmiddelen, maar simpel minder eten. Dieet restrictie werkt beter dan welke medicatie dan ook zegt Hoeijmakers. En de eerste verbeteringen waren na 2 weken al zichtbaar. Het was dus geen onomkeerbare schade aan haar zenuwstelsel.

Haar ouders, diëtist en arts waren eerst zeer sceptisch om zo'n kwetsbaar kind minder eten te geven. Hoeijmakers heeft hen kunnen overtuigen op basis van wat hij al eerder in zijn proefdieren (muizen) had gezien. Nog steeds vinden ze het emotioneel moeilijk om zo'n kind minder eten te geven. Maar Emma lijdt geen honger en ze zien spectaculaire verbeteringen.
Jan Hoeijmakers (bron)

Hoe kan dit? Hoeijmakers denkt dat dieetrestrictie ervoor zorgt dat er minder DNA schade ontstaat en daardoor beschermt tegen veroudering (en kanker). DNA-repair patiënten zijn overgevoelig voor DNA schade. Als er minder schade is, hebben ze er ook meer baat bij dan gezonde personen. Het zenuwstelsel profiteert het mest van dieet restrictie. Dus vroege Alzheimer patiënten zouden ook veel baat kunnen hebben van dieetrestrictie. 

Survival response

Hoeijmakers denkt dat de verklaring voor het opvallende effect van minder eten een survival response van het organisme is. In plaats van de beschikbare energie in groei te stoppen, wordt die in onderhoud en reparatie gestopt. Dieetrestrictie is de trigger die de switch maakt. Een evolutionair zeer oud mechanisme.

Ik kan dit begrijpen omdat er een trade off is tussen celdeling en kwaliteitscontrole. Kwaliteitscontrole van DNA kost tijd. Als je er veel tijd in kwaliteitscontrole stopt krijg je minder kopieerfouten. Maar daardoor vertraag je de celdeling. Als je sneller wilt delen, dan moet je meer fouten op de koop toe nemen.

Veroudering, Alzheimer, Kanker

Hoeijmakers kwam indertijd met de controversiële hypothese dat de mate van DNA-reparatie aan de basis ligt van veroudering. Ook denkt hij dat muizen waarbij een DNA-reparatie gen is uitgeschakeld, het proces van Alzheimer veel beter nabootsen dan de nu gebruikte muismodellen. Tenslotte is Hoeijmakers in het Princess Maxima Center onderzoek gestart om door dieetrestrictie de nadelige bijwerkingen van chemotherapie en bestraling tegen te gaan.

De lezing was om 1 uur afgelopen en hoewel ik normaal lunch om 12:30, heb ik geïnspireerd door zijn verhaal de lunch uitgesteld tot 14:30. Terwijl de rest van de aanwezigen na afloop van de lezing genoten van een gratis drankje en hapje.

Vorige blogs over dit onderwerp


update 14 feb: title in English

Bronnen

29 January 2019

Het idee immuuntherapie is ouder dan ik dacht

James Graham (1992) Cancer Selection
Kanker-immuno-therapie is een vrij nieuwe therapie met een (zeer) lange voorgeschiedenis. Langer dan ik dacht. In een klein boekje van de outsider James Graham uit 1992 vond ik tot mijn verbazing een aantal keren het idee onder woorden gebracht dat kanker -nadat het ontstaan is- door het immuunsysteem opgeruimd zou kunnen worden:

"... could kill cells after they became malignant. Those animals had a powerful immunological system." (p.98).
Graham meende dat de functie, misschien wel de hoofdfunctie, van het immuunsysteem van dieren is om ons te beschermen tegen kanker. Het boek verscheen 26 jaar geleden, maar Graham verwijst naar een publicatie uit 1968, dus 50 jaar geleden, met daarin de opmerking dat 
"a primary raison d'être for the lymphoid system and certain immunities is survaillance against [cancer]" (p. 98).
De niet-bioloog James Graham heeft interessante gedachten over evolutie, kanker en het immuunsysteem: "In my April 1983 Letter in Journal of Theoretical Biology I wrote the following on the significance of the immune system in evolution." Op deze webpagina (2014) schrijft hij daarover.

Ook al is Graham een leek, hij is niet dom, heeft zich goed ingelezen, komt met onorthodoxe, eigenwijze gedachten en originele inzichten, waarvan een aantal vreemd of onzinnig of vanzelfsprekend zijn, maar ook een aantal die je aan het denken zetten omdat ze zinnig of misschien wel waar zijn.


Het idee dat de functie van het immuunsysteem afweer tegen kanker is, ligt niet zo voor de hand omdat (1) we geleerd hebben dat de functie afweer tegen indringers van buiten is (bacteriën, virussen, parasieten) en omdat (2) kanker in je eigen lichaam ontstaat en kennelijk niet opgeruimd wordt. 

 
Tenslotte: er is een groot verschil tussen het idee en een werkbare therapie. Er ligt een lange weg van idee naar therapie waarbij de meeste pogingen mislukkingen waren.
 
Geïnteresseerden vinden hier zijn blog. Hij is ondertussen 90, en hij is niet meer zo actief. Hij heeft alles gezegd wat hij wilde zeggen. Ik had zijn 1992 boek op mijn WDW website vermeld, maar indertijd geen tijd voor een complete review.

 



Summary


After reading Charles Graeber (2018) The Breakthrough: Immunotherapy
and the Race to Cure Cancer,
I wondered whether I could find something about the role of the immune system in cancer in older books about Cancer and Evolution. To my surprise I found several pages mentioning the role of immune-system in controlling cancer in James Graham (1992) Cancer Selection. In his book Graham mentions even older sources from 1968, that is 50 years ago. The idea of curing cancer by the immune system itself has a history of at least 50 years.




Postscripts

I got an email from the author James Graham (1 Feb 2019). And on 30 Jan 2019 I got an email from John Saul (Paris) with the following article attached:


Vorig blog over dit onderwerp


Kanker immunotherapie: een nieuwe therapie die hoop geeft aan kankerpatiënten? 21 dec 2018

21 January 2019

Maansverduistering Maandag 21 januari 2019

maansverduistering 21 jan 2019 6:57 u
genomen vanuit het zolderraam in Westelijke richting
ondergaande maan laag boven horizon.

Hoe passend: een Maansverduistering op Maandag! Bovenstaande foto toont de maan na de maximale verduistering. De afnemende verduistering met rode kleur en een soort 'noordpool' die de toenemende verlichting door de zon laat zien. Het ziet er uit als een ijskap omdat dat gedeelte overbelicht is. Je ziet er geen details in. De kunst is een balans te vinden tussen het verlichte en onverlichte gedeelte (sluitertijden!). Deze foto toont details in het rode gedeelte. Daarom heb ik deze foto uitgekozen.  Het verlichte gedeelte wordt steeds groter en trekt van boven naar beneden. De mix van verlichte maan en donkere maan is boeiend. 
Als je op de maan woont zie je een totale  zonsverduistering van een uur! Dat lukt je niet op aarde. Dat moet een rode nacht zijn voor maanbewoners. De aarde zou dan een rode rand hebben of misschien wel helemaal rood zijn. Wat een spektakel moet dat zijn! En dat komt dus door de aardse atmosfeer. We hebben invloed op de maan.

Maansverduistering blijft een bijzonder fenomeen. Terwijl de fases van de maan zich binnen een maand voltrekken, zie je het hier allemaal gebeuren binnen een paar uur. Je ziet hier als het ware dat de schaduw van de aarde over de maan schuift. De zon - aarde - maan staan op 1 rechte lijn. Je ziet met eigen ogen dat je in een zonnestelsel woont! Dat vind ik altijd indrukwekkend. Wie maakt zich dan druk over ontbijten en naar je werk gaan en dat soort aardse zaken? De overbuurman stond rond die tijd zijn auto warm te draaien en ijs te krabben. Tsja, er moet gewerkt worden. Er is geen droog brood te verdienen met naar de maansverduistering te kijken. Zou hij niets gezien en niets geweten hebben?

tijd: 6:44. einde totale eclips, begin verlichting bovenkant

tijd: 7:09  Kortere belichting om overbelichting te voorkomen,
daardoor is rest niet zichtbaar, dus ook niet de rode kleur.


Vorige blogs over dit onderwerp:


Blunder NewScientist Wetenschapskalender

Op maandag 21 januari 2019 had de wetenschapskalender van de NewScientist
een verhaaltje over Supermaan. Prima. Maar na lezing van de achterkant drong het tot me door dat nergens gesproken werd over de maansverduistering! Dat moeten ze toch geweten hebben toen ze de kalender vorig jaar maakten! Blunder!

08 January 2019

Twee hoogtepunten uit de Robbert Dijkgraaf DWDD show van 2 januari 2019

Het DWDD college van Robbert Dijkgraaf heeft dit jaar een andere formule. De vorige collega's nam hij steeds in zijn geheel voor zijn rekening. De onderwerpen lagen allemaal op het gebied van de natuurkunde of nauw verwant daaraan. Het college op 2 januari 2019 ging over een biologisch onderwerp: de toekomst van DNA technieken.
DWDD University college 2 januari 2019
Na een inleiding door Dijkgraaf zelf, laat hij drie Nederlandse deskundigen op het gebied van DNA technieken aan het woord: Hans Clevers, John van der Oost, Henne Holstege. Ik licht er twee –wat mij betreft– hoogtepunten uit en geef commentaar. In het nrc verscheen een enthousiaste column over het college, maar deze twee hoogtepunten werden niet genoemd.

Christian Guardino (bron)

In 2018 werd een 13 jaar oude blinde Christian Guardino met gentherapie genezen van zijn blindheid die hij vanaf zijn geboorte had. De blindheid heeft een erfelijke basis. De ziekte heet Leber’s congenital amaurosis (LCA). Het is een zeldzame ziekte. Een gen in de retina is gemuteerd (RPE 65) en daardoor functioneert de retina niet goed. Blindheid ontstaat wanneer je de mutatie van beide ouders erft, dus het is een recessieve aandoening. De patiënt is homozygoot voor de mutatie. Voor LCA bestond er geen geneesmiddel. De therapie bestaat uit het inspuiten in het oog van het normale gen RPE 65 met behulp van een vector (een aangepast, onschadelijk gemaakt virus). De clinical trials waren begonnen in 2012 (dus toen werden al patiënten behandeld) en in 2017 werd het in Amerika goedgekeurd door de FDA. In maart 2018 werd de eerste patiënt behandeld met het goedgekeurde middel. De therapie heeft al een lange weg afgelegd van fundamenteel onderzoek dat 20 jaar geleden begon via proefdier tot mens.

Emily Whitehead (bron)
De tweede doorbraak op DNA gebied was een succesvolle T cel immunotherapie bij de 7-jarige ALL leukemie patiënte Emily Whitehead. Ik had over haar al een kort postscriptum toegevoegd aan mijn blog over immunotherapie. Voor de achtergrond zie dus dat blog. De chemotherapie werkte niet bij haar. Er waren geen andere opties meer. Zij was het eerste kind dat met T-cell therapie behandeld werd. In het kader van een clinical trial. Zij wordt tamelijk uitgebreid beschreven in het boek 'The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer'. 

Wat niet in de DWDD uitzending werd genoemd is dat Emily in eerste instantie ernstige bijwerkingen ondervond van de behandeling. Gelukkig konden die bestreden worden. Vijf jaar na de behandeling is Emily nog steeds leukemie vrij. Een succes verhaal dus. 

De overeenkomst in beide gevallen is dat het uiteindelijk DNA technieken zijn. Bij de genezing van blindheid is het duidelijk: een gezond gen werd toegevoegd. Bij de leukemie van Emily is het niet meteen duidelijk. Maar T-cellen uit haar eigen bloed werden buiten het lichaam zodanig behandeld met DNA dat ze eenmaal terug in het lichaam de kankercellen te lijf gingen. De techniek heet CAR-T. De Nederlandse wiki heeft er een CAR-T pagina over en wijst ook op de risico's.

Het is dus van belang te beseffen dat er aan deze doorbraken een jarenlang traject vooraf is gegaan. Geld moet geïnvesteerd worden zonder garantie op resultaten.
Een andere vraag is: welke ziekenhuis kan na goedkeuring van het middel de gecompliceerde operatie uitvoeren en nazorg bieden? Beide ziektes hebben een beperking dat niet iedere vorm van blindheid/leukemie te genezen is. Het zijn maatwerk behandelingen en zijn daarom erg duur. Maar doorbraken zijn het zeker. 


Literatuur:

Vorige blogs over dit onderwerp