Er is iets merkwaardigs met de corona virussen: ze zijn groter dan
alle andere RNA virussen:
|
Corona virussen vallen op door hun uitzonderlijke genoomgrootte
dat geldt zowel voor SARS-CoV-1 als SARS-CoV-2 (Eric Snijder)
|
Corona virussen hebben een RNA genoom van plm. 30.000 bases en dat is
2x–3x groter dan de rest van de RNA virussen. Evolutiebiologen dachten
altijd dat RNA virussen een beperkte grootte hadden omdat RNA een hogere
mutatiefrequentie heeft dan DNA. Coronavirussen zijn geen retrovirussen,
want op geen moment er is er DNA betrokken in de reproductie cyclus van
het virus.
|
|
mutatiefrequentie mens t.o.v. virus (Eric Snijder)
|
De mutatiefrequentie van planten- en dierencellen is 1 op de
109. Dat is 1 fout op de miljard gekopieerde bases.
Onvoorstelbaar nauwkeurig! De mutatiefrequentie van RNA ligt rond de 1 op
de 104. Dat is 1 op de 10.000. Dat is een gigantisch verschil.
Hoe kan dat? De verklaring is dat DNA stabieler is dan RNA èn dat op DNA
gebaseerde organismes een uitgebreid foutcorrectiesysteem hebben. Een
klein RNA virus overleeft een mutatiefrequentie van 1 op de 104 (zie
rekenvoorbeeld in kader). Maar hoe kan een groot corona RNA genoom zich
handhaven? Waarom gaat het niet ten onder aan een steeds groeiend aantal
(schadelijke) mutaties? Coronavirussen leven boven hun stand!
In een interessante KNAW online college wijst moleculair geneticus
Eric Snijder
(Universiteit Leiden) er op dat de grotere corona virussen een
foutcorrectie gen (nsp14-ExoN) hebben opgepikt van een gastheer in de loop
van hun evolutie. En dat gen is zeer waarschijnlijk de verklaring voor het
grotere genoom van de coronavirussen. Kleinere RNA virussen hebben het
niet. De grotere wel. Dat is een belangrijke hint. Dit is een
spectaculaire vondst. Dat is nieuw voor mij. Het geheim van corona: een
RNA virus met foutcorrectie! Evolutie tekstboeken moeten herschreven
worden.
Het idee dat er een relatie bestaat tussen genoomgrootte en een maximum
aantal kopieerfouten, is afkomstig van Nobelprijswinnaar Manfred Eigen. Een
bekende en beroemde naam in de evolutiebiologie. Hij heeft de begrippen
error threshold,
error catastrophe,
Eigen's paradox
in de jaren 70 in de evolutiebiologie geïntroduceerd. Al weer 50 jaar
geleden. Ze zijn van blijvende waarde omdat die begrippen zo fundamenteel
van aard zijn. En Eigen was niet eens een evolutiebioloog. Een
foutcatastrofe betekent dat boven een bepaalde mutatiefrequentie een
genoom van een bepaalde lengte niet meer in stand gehouden kan worden. Er
zijn neutrale, negatieve en positieve mutaties. Als de negatieve mutaties
niet worden gecorrigeerd, krijgt een soort last van een sterke negatieve
selectie. Er blijven steeds minder gezonde individuen in leven. Tot er een
kantelpunt wordt bereikt. En het genoom instort. De populatie sterft
uit.
Toren van Pisa
|
Toren van Pisa
≈ korter genoom
|
|
|
hogere toren
≈ langer genoom
valt eerder om
|
|
Speciaal voor onze vrienden in Italië: de toren in Pisa is een
leuke illustratie van de error threshold. Een
error threshold
is vergelijkbaar met de hellingshoek van de toren van Pisa. Wanneer
de hellingshoek groter is dan 5,5 graden (met gelijkblijvende
hoogte) valt de toren om. Dat is letterlijk en figuurlijk het
kantelpunt! Is de hellingshoek kleiner dan 5,5 graden dan kan hij
nog eeuwen blijven voortbestaan. De maximale hellingshoek hangt af
van de hoogte van de toren. Heb je een hogere toren dan is de
maximale hellingshoek kleiner. Maak je de toren kleiner dan is het
probleem ook opgelost. Maar als je technische maatregelen neemt om
hem rechter te zetten of hem te verstevigen, dan blijft hij staan.
En dat is gedaan met de toren van Pisa. Daarom valt hij niet
om.
Vergelijk dit met het coronavirus. Een coronavirus (lengte 30.000
bases) is
(voor zover nu bekend) groter dan alle overige RNA virussen. Het coronavirus 'valt om' als
het 1 op de 10.000 of meer mutaties heeft [1]. Tenzij je een gen hebt dat het aantal fouten verlaagt
tot bijvoorbeeld 1 op de 100.000. En precies dat is er aan de hand
is met coronavirussen [2]. Coronavirussen hebben met een
'reparatiegen' hun genoom verstevigt zodat ze nog eeuwen kunnen
blijven voortbestaan. Net als de toren van Pisa.
Corona virus gehoorzaamt Darwin
|
|
(Eric Snijder)
|
Prof. Eric Snijder benadrukt dat virussen de wetten van natuurlijke
selectie van Darwin volgen. De evolutie van virussen speelt zich af in
dagen, weken en maanden in plaats van miljoenen jaren. Dat zie je in
de volgende 2 illustraties:
|
Links: rood = 1 virus deeltje. Rechts: na vermenigvuldiging
duiken twee blauwe mutanten op. (Eric Snijder)
|
|
in een andere gastheer is de blauwe mutant voordelig (Eric
Snijder)
Er is positieve selectie voor de blauwe en negatieve selectie voor
de rode mutant.
|
Genetische mutanten die het virus produceert komen in verschillende
aantallen terecht in de volgende generatie. De gastheer bepaald welke
mutanten het beste reproduceren. Het milieu selecteert. Dat heet
natuurlijke selectie. In de plaatjes hierboven produceert een virus-stam
behalve identieke kopieën (rood) ook een paar mutanten (blauw). In een
andere gastheer is de oorspronkelijke virus stam juist ongunstig en
kunnen alleen de nieuwe mutanten (blauw) vermenigvuldigd worden. De rode
stam is vervangen door de blauwe stam. Eén mutatie, een puntmutatie, kan
al voldoende zijn. En die variant produceert ook weer een paar mutanten
(groen, oranje). There you have it: mutatie + selectie =
evolutie. Prof. Snijder merkt op dat Darwin niets van virussen wist
(klopt!), maar virussen gehoorzamen de wetten van Darwin. Dat komt omdat
die wetten zo fundamenteel zijn. Alles wat zichzelf reproduceert met
erfelijke variaties die voordelig of onvoordelig zijn afhankelijk van
het milieu, is onderhevig aan natuurlijke selectie. Dat is
evolutie.
Rekenvoorbeeld
-Stel je hebt een genoom van 100 bases en stel dat je een
mutatiefrequentie hebt van 1:10. Dat wil zeggen dat er bij iedere
kopieerronde 10 gemuteerde bases en 90 intacte bases ontstaan. Als
je 10 kopieer rondes achter de rug hebt en als er geen selectie
optreedt, en als er steeds andere bases muteren, zullen er 100 bases
van de 100 originele gemuteerd zijn. Dus alles is gemuteerd. Het
origineel is verdwenen. Een meltdown.
-Stel dat je een mutatiefrequentie hebt van 1:100 dan zal er na 1
kopieer ronde maar 1 base van de 100 gemuteerd zijn en duurt het 100
kopieer rondes voordat alles gemuteerd is.
-Stel dat je een mutatiefrequentie hebt van 1:1000 dan zal er pas
na 10 kopieer rondes 1 mutatie opgetreden zijn in 1 nakomeling. En
pas na 1000 kopieerrondes is het hele genoom van 100 bases
gemuteerd.
Dit zijn rekenvoorbeelden. In werkelijkheid is een gemiddeld
virusgenoom 10.000 bases lang en de mutatiefrequentie 1:10.000 en
zal er dus na 1 kopieer ronde 1 base gemuteerd zijn. En duurt het
theoretisch 10.000 kopieerrondes voordat het hele genoom
weggemuteerd is (meltdown). Een coronavirus met een genoom
van 30.000 bases zal met die mutatiefrequentie 3 mutaties hebben na
1 kopieerronde, en zal 3x zo snel tot meltdown komen.
|
Postscript: profetische uitspraken Mark Ridley
Twintig jaar geleden deed Mark Ridley profetische uitspraken in zijn
voortreffelijke maar zeer ondergewaardeerd en vergeten boek
Mendel's Demon dat in het jaar 2000 verscheen.
Het boek heeft een
blijvende invloed op mijn denken uitgeoefend. Hij schreef het vóór de SARS-1
en SARS-2 epidemie. Over RNA virussen schrijft hij de profetische
woorden:
"Never has so much suffering been caused by so little nucleic acid"
[5].
Inderdaad. Dat was naar aanleiding van polio, HIV en influenza. Zijn
uitspraak is zeer van toepassing op SARS.
Ridley schat de mutatiefrequentie van RNA virussen op 1 : 103 tot
1 : 105. Als gemiddelde waarde neemt hij 1:30.000. Dat is toevallig
de lengte van het SARS-CoV-2 genoom! Dat zou betekenen dat iedere kopie van
het SARS-CoV-2 één puntmutatie heeft. En dit is te danken aan het
RNA-polymerase die RNA moet kopieren. Zonder RNA-polymerase zou 1 op de 100
bases gemuteerd zijn, schrijft hij. Ridley wist toen nog niets van het unieke
error-correctie mechanisme ExoN waar Eric Snijder het over heeft en waardoor
corona virussen de uitzonderlijke lengte van 30.000 bases kunnen bereiken. Is
de schatting van Ridley toeval? Of is de bovengrens van plm. 30.000 al 20 jaar
hetzelfde? Misschien wijst de kloof in genoomlengte tussen corona en de andere
RNA virussen (in de grafiek van Snijder) alleen maar op ontbrekende gegevens.
Dat kan. Volgens Ridley hebben RNA virussen een genoomgrootte van 3.000 tot
30.000 bases. In dat geval ziten corona virussen gewoon aan de bovengrens van
de genoomgrootte van RNA virussen. Verder meldt Ridley dat RNA virussen een
variabele kopieerbetrouwbaarheid hebben. Ja, dat kan kloppen. De vraag is: is
die variatie van dien aard dat je continuïteit moet verwachten in
genoomgrootte of is het ExoN gen zo uniek en zo effectief dat er een kloof
ontstaat in genoomgrootte? Verder onderzoek zal het leren. We hebben van
Ridley geleerd dat er een noodzakelijk verband is tussen kopieernauwkeurigheid
en genoomgrootte. Die het weer van Eigen heeft geleerd.
Conclusie: het corona
virus heeft een genoomgrootte dat aan de bovengrens zit van wat een RNA virus
met een RNA-polymerase en een daarbij horende mutatiefrequentie kan bereiken.
Wat er ontbreekt in het verhaal van Eric Snijder is de mutatiefrequentie van
SARS-CoV-2 [7] en een berekening wat dat
betekent voor de maximale lengte van het virus [6]. En nog belangrijker: hoe
is de mutatiefrequentie met en zonder dat speciale proofreading gen ExoN? Ik
vond in de literatuur [3] dat het experimenteel uitschakelen van ExoN in SARS-CoV-1 een 21-voudige
verhoging van het aantal mutaties tot gevolg had! Dat is inderdaad een heel
groot effect. De functie van het ExoN is daarmee voorlopig redelijk goed
aangetoond: proofreading. Het is dan even niet zo belangrijk
hoe het virus aan dat gen komt (gestolen of niet). Belangrijk is het
effect dat het heeft. Dit zou de discontinuïteit van genoomgrootte kunnen
verklaren: er zijn virussen die ExoN hebben en zij die het niet hebben.
De haves and have-nots. De coronavirussen als de elitevirussen!
Een andere vraag is: een hoge mutatiefrequentie is toch juist voordelig voor
het virus? Denk aan HIV en influenza. Snellere evolutie is immers voordelig om
je gastheer te slim af te zijn. Maar het nadeel is dat als je veel genen hebt
die bepalend zijn voor je succes in de nieuwe gastheer (de mens), dan wil je
die genen ook niet kwijtraken door mutatie. Ik geeft toe: dit is een lastig
probleem. Misschien zijn er twee oplossingen voor hetzelfde probleem.
Ik vind een grote discontinuïteit evolutionair gezien onwaarschijnlijk. Er
zullen vast vele manieren zijn om de replicatiebetrouwbaarheid te verhogen met
tussenliggende betrouwbaarheden. Er is in ieder geval een groot verschil
tussen single-stranded (ssRNA) en double-stranded (dsRNA), en
tussen positive-strand en negative-strand RNA virussen [4].
dsRNA virussen lijken de kloof te overbruggen. Snijder heeft het niet over
verschillende soorten virussen gehad. Bovendien is die discontinuïteit zeer
waarschijnlijk een toevallig feit. Geen noodzakelijkheid zoals het verband
tussen mutatiefrequentie en genoomgrootte.
Postscript 30 juni 2020
In een Scientific American
interactieve visual
wordt helemaal aan het einde prachtig uiteengezet dat het SARS-CoV-19 virus
groot is en waarom. Aanbevolen. Vrijwel helemaal in overeenstemming met het
verhaal van Eric Snijder. De hele visual is een absolute aanrader!
|
genoomlengte van 6 virussen vergeleken. ©Scientific American.
Ook hier is een gap te zien van plm
10.000 baseparen
|
For a static version of this content as it appears in the July 2020 issue
of
Scientific American,
please click here.
Noten
-
Want dat is de mutatiefrequentie van andere virussen. Dit is mijn
veronderstelling want Snijder noemt de mutatiefrequentie niet. Het
moet ergens tussen de 1 op de 104 en 1 op de 109
liggen. Waarschijnlijk dichter bij de andere virussen dan bij die
van de hogere planten en dieren.
-
Een virus profiteert van de machinerie van de gastheercel. Waarom zou
hij dan niet kunnen profiteren van een error-correctie mechanisme van
de gastheer? Dan hoeft het virus zijn eigen genoom niet met dit gen te
belasten en kan zijn genoom kleiner zijn en tegelijk nieuwe nuttige
genen in zich opnemen. Als de gastheer de error correction verzorgt is
er geen grens aan de grootte van het genoom. Kan het zijn dat
zoogdiercellen geen RNA error correction systeem hebben?
-
Lance D. Eckerle et al (2010)
Infidelity of SARS-CoV Nsp14-Exonuclease Mutant Virus Replication Is
Revealed by Complete Genome Sequencing, PLOS Pathogens. Waarschijnlijk baseert Snijder zich op deze
publicatie.
-
Viral Genome Size Distribution Does not Correlate with the Antiquity
of the Host Lineages, Frontiers in Ecology and Evolution, 2015.
-
Hoofdstuk 4 'The history of error' van Mendel's Demon is speciaal
relevant voor de huidige covid-19 pandemie. Met name pagina 88-89 zijn
zeer relevant. Zie ook mijn
review
van het boek op mijn WDW site. Nog iets leuks uit zijn boek: uit het
bovenstaande volgt dat foutcorrectie (proofreading) en
nauwkeurige replicatie de Achilleshiel van het virus is. Als je dàt kunt
blokkeren, versnel je een meltdown van het coronavirus. Laat dat
nu precies het voorstel zijn van Mark Ridley! In theorie kun je het
virus zich kapot laten muteren!
-
Ik kwam na het posten van dit blog een publicatie tegen met een
mutatiefrequentie voor coronavirussen van: " ∼1 × 10−5 to 1 ×
10−6 mutation per site per replication" (bron) dus oplopend tot 1 mutatie op de miljoen! Dat is een factor 10x tot
100x beter dan andere RNA virussen. Maar dat heeft gevolgen voor de
potentiële genoomgrootte van coronavirussen! Ze zouden in plaats van
30.000 wel 100.00 tot zelfs 1 miljoen bases groot kunnen zijn! Als dit
klopt zitten huidige Coronavirussen zeker niet tegen het plafond van
genoomgrootte aan zoals Ridley dacht. Dan zou je je moeten afvragen:
waarom zijn coronavirussen niet veel groter? [
8 jun 2020 ]
-
Een studie rapporteert een totaal van
198 verschillende mutaties in 7500 covid-19 virussen. Let op deze
komen niet tegelijk in 1 virus voor, maar verspreid over alle virussen.
Dit toont aan dat de kans op een nuttige mutatie veel groter is dan als
je alleen maar kijkt naar de mutatiefrequentie.
Genetic mutation study finds new coronavirus spread swiftly in late
2019,6 mei 2020. [12 jun 2020 ]
Bronnen / Verder lezen:
