02 March 2012

Stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven

Ik schreef eerder dat DNA kennelijk voldoet, want het heeft al 3 miljard jaar niet onverdienstelijk zijn functie vervult als erfelijkheids molecuul. Maar dat is wat kort door de bocht. Dat bewijst niet dat de dubbele helix opzich stabiel is. De stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven.


Aanstaande maandag 5 maart begint er een 4-daags congres Maintenance of Genome Stability op de Bahamas met als onderwerpen:

DNA repair, replication and recombination
DNA repair and genome stability
DNA damage checkpoints and the cell cycle
Genome instability, disease and aging

Honderden wetenschappers waaronder de Nederlander Jan Hoeijmakers zullen zich buigen over de vraag hoe de cel schade aan DNA repareert. Hoeijkmakers "cloned the first of many human DNA-repair genes and discovered the strong evolutionary conservation of DNA repair systems in general".

DNA blijft intact niet alleen dankzij zijn chemische stabiliteit van de dubbele helix, maar mede dankzij een waanzinnig complex DNA repair systeem (enzymen) dat uit tientallen genen bestaat. Als die repairsystemen niet goed werken wordt je ziek:

Retinoblastoma, Bloom syndrome, DiGeorge syndrome, Ataxia telangiectasia, Xedorerma pigmentosum, Cockayne's syndrome, Nijmegen Break syndrome, Werner syndrome, Non-polyposic hereditary colon cancer, breast cancer, ...

De oorzaken van DNA schade zijn velerlei:


bron: http://www.genomic-instability.org/

Laten we zeggen dat vanaf haar oorsprong DNA op zichzelf stabiel genoeg was om te komen tot het stadium van een eencellige eukaryote om vervolgens in staat te zijn om systemen te ontwikkelen die de integriteit van het genoom konden onderhouden door repair activiteiten. Want die repair systemen zijn grotendeels hetzelfde in gist en mens (evolutionair geconserveerd).

Natuurlijk kan een repair systeem niet een fundamenteel instabiel molecuul in stand houden, maar als DNA stabiel genoeg was, dan hadden we geen repair systeem nodig.

Op 13 mei houdt Jan Hoeijkmakers de Paradisolezing: Genonderhoud - het geheim van gezond oud.


Postscript zaterdag:


Nuttig als aanvulling: ancient DNA (bijv. van Neanderthaler, mammoet) is meestal of gemummificeerd of bevroren DNA, maar sterk beschadigd (gemuteerd, gefragmenteerd). Ancient DNA is enerzijds bewijs dat onder gunstige omstandigheden DNA niet onmiddellijk totaal uit elkaar valt als het organisme dood is, maar anderzijds een duidelijk bewijs dat je een levende cel nodig hebt met DNA-repair systemen om DNA intact te houden. De zwakheden van DNA worden blootgelegd in: 'Patterns of damage in genomic DNA sequences from a Neandertal'.

29 February 2012

Reactie op de gastbijdrage 'DNA en "the secret of life"'

"DNA is het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden."
 
De sterke kant van de gastbijdrage van Nand Braam is dat hij de chemische redenen waarom de  bouwstenen geschikt zijn voor de dubbele helix structuur van DNA op een rijtje zet. Hij betoogt dat die bouwstenen niet te vervangen zijn zonder dat de stabiliteit van DNA afneemt. Dit is pure chemie en ik heb daar niet veel tegen in te brengen. Het verhaal over 2e orde design heeft wel veel losse eindjes, die zijn misschien wel te repareren, maar dan wordt het een heel ander verhaal.

Tweede orde design

Een groter probleem heb ik met het 'tweede orde design'. Het model wil het ontstaan van het leven verklaren zonder directe ingrepen. Dit lijkt gebaseerd te zijn op de aanname: als de omstandigheden juist zijn ontstaat er automatisch DNA. Anders gezegd: je kunt iets creëren door de juiste omstandigheden te creëren in plaats van het ding zelf te maken. Bezwaren tegen dit model:

1. het 2e orde design model geeft niet de omstandigheden waaronder DNA spontaan gesynthetiseerd zou zijn. Zonder dat blijft het hele verhaal in de lucht hangen. Pas als je de omstandigheden geeft, kun iets zeggen over de waarschijnlijkheid dat DNA ontstaat. Welke moleculen worden er geacht aanwezig te zijn? Het model suggereert dat je DNA rechtstreeks uit het Periodiek Systeem der Elementen kunt afleiden. Want dat is de chemische voorraadkast. dat zijn de omstandigheden.

2. het model lijkt te suggereren dat de synthese van de DNA bouwstenen zelf net zo makkelijk is als de synthese van DNA uit de kant en klare bouwstenen. Maar er wordt niet uitgelegd hoe die bouwstenen zelf ontstaan. Ontstaan deoxyriobose, A, T, C, G spontaan? Dus gegeven de elementen van het Periodiek Systeem, ontstaan dan bij voorkeur deoxyriobse en A,T,C,G? Met storende alternatieven in verwaarloosbare hoeveelheden? Of is er een heel ingewikkelde voorgeschiedenis met allerlei overgangsvormen? maar als een heel ingewikkelde voorgeschiedenis met primitievere DNA varianten wordt toegestaan, waarin verschilt het model dan van normale evolutie? En: is DNA dan wel zo vanzelfsprekend gegeven de omstandigheden?
Zo worden de alternatieven tetrose en hexose verworpen maar niet serieus onderzocht, terwijl die wel voorkomen in synthetisch TNA en HNA (zie: Waarom DNA? (2) Alternatief DNA)
.


Spontane synthese van DNA uit bouwstenen?

DNA wordt niet automatisch gevormd als de juist bouwstenen (A,T,C,G en deoxyribose, fosfaat) aanwezig zijn. In de omstandigheden van het ontstaan van het leven zullen de bouwstenen van DNA moeten concurreren met vele honderden varianten van bases en suikers. En een mix van remmende en stimulerende stoffen. Aangetoond moet worden dat in dit chaotisch mengsel bij voorkeur DNA ontstaat en geen alternatieven.

Spontane synthese van de bouwstenen van DNA?

De DNA bouwstenen zelf (A,T,C,G en deoxyribose, fosfaat) moeten ook spontaan geproduceerd worden in een abiotische omgeving. Er is een hoop onderzoek gedaan maar er is nog geen goed uitgewerkt scenario dat empirisch onderbouwd is. Origin Of Life onderzoekers hebben niet voor niks RNA-world en pre-RNA-world hypothese opgesteld met primitievere voorlopers van DNA en RNA. Dit is een probleem voor tweede orde design, want dat model werkt alleen als de synthese van DNA-bouwstenen net zo onvermijdelijk is als de veronderstelde zelfassemblage van DNA. Met andere wooorden: het ontstaan van de bouwstenen van DNA zou allang opgelost moeten zijn. Op het moment dat de dubbele helix in 1953 ontdekt was, zou direct duidelijk moeten zijn hoe DNA-bouwstenen  pre-biotisch gevormd worden uit haar onderdelen.

De gegeven omstandigheden

"DNA is het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden." Maar die omstandigheden zijn niet gegeven maar ontworpen! (dat is eerste orde). Dus dat die omstandigheden gegeven zijn, daar kun je je niet achter verschuilen! Dan hadden de omstandigheden beter/anders ontworpen moeten worden.

Bijvoorbeeld: waarom bestaan er zoveel chemische elementen in het Periodiek Systeem der Elementen? 118 elementen waarvan alleen CHNOPS als hoofdbestanddeel worden gebruikt aangevuld met een aantal metalen. Maar lang niet alles wordt voor het leven gebruikt. Dat is een overdosis. Dat verwacht je niet als de omstandigheden gefinetuned zijn voor het ontstaan van het leven.

Natuurlijke selectie

 "DNA is het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden". Zelfs als dat waar is, kan het beter door natuurlijke selectie verklaard worden. Dus zelfs als er geen betere alternatieven voor DNA zijn, dan nog kan dat door natuurlijke selectie verklaard worden.

Onethisch

Een ander soort bezwaar tegen 'tweede orde design' is dat het onethisch is.

Het ethisch probleem is makkelijk in te zien: het DNA van de pestbacterie Yersinia pestis is "het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden". De pest bacterie heeft miljoenen mensen levens gekost in Europa in de jaren 1347 tot 1353. Vergeet niet dat alle pathogene bacterieën dezelfde perfecte dubbele helix structuur hebben! Hoe mooi kun je de helix dan nog noemen?

Vrouwen met mutant BRCA1 en BRCA2 genen hebben een verhoogde kans op borstkanker. Hun DNA is de perfecte dubbele helix waarvan geen atoom gewijzigd kan worden. Dat geldt ook voor het DNA van alle kankercellen.
Het grappige is dat beide genen BRCA1 en BRCA2 betrokken zijn bij DNA-repair (hoe ideaal is DNA?). Ik heb al eerder over perfect DNA geblogd: Als DNA perfect is, waarom dan dood, erfelijke ziekte, kanker?
Als 'DNA is het beste/mooiste' betekent in ethisch opzicht het beste, dan is dat misplaatst als je weet wat voor ziekmakende mutaties DNA kan herbergen.
Tweede orde design is dus onethisch. De natuurwetten hun gang laten gaan is onethisch. Niet alleen volgens mijn bescheiden privé mening, maar zit impliciet in de medische professie:  

First, do no harm (Primum non nocere).


Het tweede orde design verhaal heeft dus vele losse eindjes. Als je die repareert, en dat is nog niet gedaan, dan komt het waarschijnlijk neer op iets dat erg lijkt op biologische evolutie. Maar dan zonder design.

27 February 2012

DNA en "the secret of life"

gastbijdrage Nand Braam

1. Eerste en tweede orde design

Kijk naar de idee van theïstische evolutie, meer speciaal de procestheologie. In de procestheologie stelt men dat God de wereld doet zijn, door immanent object van haar verlangen te zijn, maar óók en prominent dat God door de wereld beïnvloedt wórdt, of beter: dat God zich verandert aan de wereld. Zo verenigt dit beeld immanentie én transcendentie; en het is een onpersoonlijk én persoonlijk beeld van de relatie God-wereld. 

Wanneer iemand binnen een zienswijze als hier gepresenteerd van “design” zou willen spreken dan zou dat gespecificeerd moeten worden als “tweede orde design”. Het betreft niet een idee van God die in directe zin ordonneert dat er een wereld moet komen met levende wezens en intelligente wezens, of dat de dinosaurussen moeten uitsterven, of dat er dan en daar in de geschiedenis een aardbeving moet plaats vinden etc. Dat zou een “direct design” of “eerste orde design” zijn. Maar zoals aangegeven, de goddelijke attractie is geen aansturen op een vast punt, maar een wens of plan dat ieder gebeuren wordt wat het gegeven de omstandigheden het “mooiste” kan worden, waarbij de concrete invulling van “wat” dat meest wenselijke is dus afhangt van de contingente omstandigheden. Iets preciezer: dat “plan” kan qua formele invulling onveranderlijk zijn (“het beste in de gegeven omstandigheden”), maar is qua materiële invulling variabel.

DNA ©Bergstrom, Dugatkin (2011) 'Evolution', p. 390


2. Structuur van DNA
Laten we de concrete structuur van DNA eens beter bekijken in onderdelen (zie figuur).

a. suiker
De backbone bestaat uit deoxyribose, ontstaan door ringsluiting van de open keten van de pentose deoxyribose zodat een stabiele 5-ring ontstaat (4 C-atomen in de ring en 1 O-atoom).
Uit een open keten tetrose kun je op papier een ringstructuur krijgen met 4 atomen in de ring (3 keer C + 1 keer O, maar zo’n ringstructuur is niet stabiel (hoeken van 90 graden, teveel afwijking van de tetraëderhoek van koolstof, dus te grote ringspanning).
Uit een open keten hexose (bv. glucose) kan een stabiele 6-ringontstaan (5 keer C + 1 keer O).
Echter we hebben een heel lange keten nodig die "slim"compact opgevouwen moet kunnen worden, anders wordt het een rommeltje. Een paar graden uit koers stelt op korte afstand weinig voor, maar op de lange afstand leidt dit tot een heel ander eindresultaat. Een eindresultaat dat waarschijnlijk niet geschikt is om de functies die DNA nu vervult, ook te kunnen vervullen.

b. fosfaat
In de backbone zijn de deoxyribosemoleculen aan elkaar gekoppeld met behulp van fosfaat. De vraag is waarom er geen DNA bestaat met het As-atoom ingebouwd in plaats van het P-atoom? Louter vanuit chemisch-technisch oogpunt gezien is er weinig tegen in te brengen. Het As-atoom verzorgt zijn 3 bindingen met de 3 O-atomen op dezelfde manier als het P-atoom. Omdat As een groter atoom is dan P zal de sterkte van de binding tussen As en O, minder zijn dan tussen P en O, waardoor de verbinding minder stabiel zal zijn.
Nu doet zich de omstandigheid voor dat onderzoekster Felisa Wolfe-Simon aangetoond zou hebben, dat in Lake Mono in Californië bepaalde bacteriën, waar het milieu "stijf" staat van de arseen, inderdaad arseen in hun DNA zouden hebben ingebouwd. Echter de Canadese microbiologe Rosie Redfield zegt dat Wolfe-Simon haar werk niet goed heeft gedaan. Ze deed de experimenten van Wolfe-Simon over en constateert: “We hebben geen gevallen geobserveerd waarbij de arseenrijke culturen groeiden”. Wolfe-Simon en haar team hebben de bacterie kennelijk slordig gewassen voordat ze gingen analyseren, is de conclusie van Redfield. Het meningsverschil is duidelijk in het voordeel van Redfield beslecht: 'Geen tijd' voor grondige test arseen-bacterie

Als het theoretisch niet zo vreemd is als As wordt ingebouwd in DNA in plaats van P en als er dan omstandigheden zijn die in het voordeel zijn van As ten opzichte van P ( in Lake Mono staat het “stijf” van de arseen en is P in de minderheid (normaal in de natuur andersom) en dan gaat de betreffende bacterie toch de P die er is (de As die er ruim voldoende is negerende) inbouwen in het DNA, dan kunnen we zeggen, naar mijn bescheiden mening, dat hier iets bijzonders aan de hand is. Kennelijk vraagt de stabiliteits eis om inbouw van P in plaats van As, ook al is As ruim voldoende aanwezig.

c. De bases

In de treden van de wenteltrap van de dubbele helix in het DNA zijn slechts 4 verschillende basen verwerkt: guanine, cytosine, adenine en thymine. Ze zijn gekoppeld aan de backbone na reactie met de OH-groep die aan het eerste koolstofatoom vastzit van de ringstructuur van deoxyribose.
Andere stoffen dan A, C, G, T zal maar zeer beperkt mogelijk zijn naar mijn bescheiden mening. In de noodzakelijke stoffen voor de treden van de trap zal een N-H binding moeten zitten in een mesomere ringsituatie. Alleen dan kan waarschijnlijk de H in de N-H binding reageren met de OH-groep op het eerste C-atoom van deoxyribose en zo (onder uitsluiting van water) een N-C binding vormen. In A, C, G, en T hebben we zo’n situatie. Dat zal niet toevallig zijn.

Zijn er andere atomen mogelijk in de treden van de wenteltrap van DNA dan C, O, N, H? Bv. S in plaats van O? S in DNA lijkt me hierom moeilijk omdat de dubbele binding tussen koolstof en zwavel veel zwakker is dan die tussen koolstof en zuurstof. Waarom is dat ? Zuurstof en zwavel staan weliswaar in dezelfde groep van het periodiek systeem, maar zwavel heeft een schil meer en de valentie-elektronen (de elektronen die de binding moeten gaan verzorgen) zitten nu juist in de buitenste schil. Dat betekent dan een zwakkere binding (grotere afstand). De verbinding met S i.p.v. O zal dan waarschijnlijk minder stabiel zijn. Bovendien is een waterstofbrug tussen de H van het ene molecuul en de S van het andere molecuul veel zwakker dan de waterstofbrug van het ene molecuul met de O van het andere molecuul (de elektronegativiteit van zuurstof is veel groter dan die van zwavel; O 3,5 en S 2,5). De stabiliteit van de dubbele helix zal naar mijn bescheiden mening dan een stuk minder worden.

Kan er geen enkel atoom of atoomgroep vervangen worden in de 4 basen?

- In eerste instantie lijkt de methyl-groep in thymine overbodig. Als die weg is heb je in feite uracil (zoals het geval is in RNA). Maar nu schijnt juist die methylgroep in thymine voor het DNA weer erg belangrijk te zijn: Why does uracil replace thymine in RNA?
- Amino-groep in cytosine weglaten. Nog slechts 2 van de 3 H-bruggen over in de combinatie G-C. Dubbele helix waarschijnlijk niet meer stabiel
- Amino-groep in adenine weglaten. Nog slechts 1 H-brug over in de combinatie A-T. Dubbele helix waarschijnlijk niet meer stabiel.

Om de wenteltrap in stand te houden door middel van waterstofbruggen zijn specifieke groepen/atomen nodig voor elk molecuul in de trede. Bij adenine zijn dat de aminogroep en het N-atoom dat vastzit aan het C-atoom waar ook de amino-groep aan vastzit. Voor thymine zijn dat de tweede nog vrije N-H groep en de C=O naast laatstgenoemde N-H groep. In guanine zijn dat de C=O groep, de N-H groep daarnaast en de amino-groep aan het C-atoom daarnaaast. In cytosine zijn dat de C=O, het N-atoom daarnaast en de amino-groep aan het C-atoom daarnaast.

Krachtige H-brug-vorming is maar beperkt mogelijk (eigenlijk alleen met O en N en F). Met name ook de (volgens mij) noodzakelijk mesomerie in de ring maakt de keuze van geschikte basen beperkt.

Ook de ruimtelijke bouw in de dubbele helix stelt voorwaarden. Afgezien van de noodzakelijke waterstofbruggen moet het ruimtelijk over een groot gebied natuurlijk ook kloppen. Het is waarschijnlijk niet zo maar dat de combinatie A-T er een is van een tweevoudige ring (A) met een enkelvoudige ring (T), hetgeen we terugzien bij het koppel G (tweevoudige ring) en C (enkelvoudige ring).

Het verschil tussen de A-vorm en de B-vorm van DNA is volgens mij alleen dat bij de A-vorm de conformatie enigszins ingedrukt is. Voor de rest is alles hetzelfde. Ook de H-bruggen zijn volgens mij precies zo intact als in de B-vorm. Chemisch gezien dus geen verschil, alleen in de conformatie verschil.


3. Conclusie

 
Als we nu het verhaal onder 1 koppelen aan de feiten onder 2. mogen we dan zeggen dat in het kader van de procestheologie dit een schoolvoorbeeld is van tweede orde design? DNA is het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden.