Als DNA perfect is, waarom dan dood, erfelijke ziekte, kanker?

Komt een vrouw bij de dokter
zegt de dokter: het goede nieuws is:

Uw DNA is perfect!

de bases zitten netjes in het midden,

A is gepaard met T, en C met G,

deoxyribose en fosfaatgroepen zitten netjes aan de buitenkant,
U heeft géén Uracil in uw DNA, en geen Thymine in uw RNA,

Kortom: het is een volkomen normale dubbele helix 

precies zoals beschreven door Watson en Crick.
Het slechte nieuws is:
U heeft een erfelijke ziekte, die ongeneeslijk is.

Volgens intelligent designer Michael Denton [1] is DNA perfect geschikt voor zijn taak als erfelijkheids molecuul. DNA is niet te verbeteren. Tenminste volgens hem is het nog niemand gelukt aannemelijk te maken dat er een beter chemisch alternatief bestaat. De tot nu toe onderzochte chemische alternatieven zouden subtiele nadelen hebben [2]. Het zou inderdaad kunnen dat DNA als chemische constructie moeilijk te verbeteren is. Misschien ligt het aan onze fantasie en kennis, dat we DNA niet kunnen verbeteren. OK. Maar, stel dat DNA perfect is, waarom dan evolutie, veroudering, dood, erfelijke ziektes, miskramen en kanker?

–Als DNA chemisch perfect is, waarom dan evolutie? Evolutie is immers de accumulatie van toevallig gunstige beschadigingen van de basevolgorde in het DNA (mutatie). Kun je DNA dan nog perfect noemen? Dat hangt af van hoe je de taak van DNA definieert. Alléén als je mutatie expliciet als taak van DNA specificeert zou je DNA perfect ontworpen kunnen noemen. Maar dat gaat toch wel een beetje tegen het idee van perfectie in. Perfect en toch copieer fouten. En hoeveel mutatie zou dan de bedoeling zijn?

–Als DNA chemisch perfect is waarom gaan we dan dood? We gaan o.a. dood door de accumulatie van mutaties in lichaamscellen. En in de loop van ons leven worden de uiteinden van onze chromosomen (telomeren) steeds korter. Totdat de cellen niet meer kunnen delen.

–Als DNA chemisch perfect is waarom is er dan kanker? Kanker is een dramatische aantasting van de intactheid van het DNA (genoom). Er is een explosie van mutaties in het DNA.

–Als DNA chemisch perfect is waarom muteert mitochondriaal DNA plm. 10x sneller dan DNA in de celkern? Waarom is DNA niet bestand tegen vrije radicalen?

–Als DNA chemisch perfect is waarom zijn er dan erfelijke ziektes? PKU, hemofilie, Cystic Fibrosis, Huntington, spierdystrofie? Behoort dat tot de taak van DNA? Hoeveel erfelijke ziektes behoren tot die taak? En hoe zit het met de relatief hoge percentage van miskramen bij de mens? (spontane abortus veroorzaakt door aneuploïdie).
(Zie vorige blog: Het leeftijd effect van de moeder op de frequentie van chromosomale afwijkingen van het embryo)

–Als DNA chemisch perfect is waarom  is DNA zo gevoelig voor radioactieve straling, mutagene en carcinogene stoffen?

–Als DNA chemisch perfect is waarom zit er volgens Eugene Koonin [3] zoveel junk DNA in ons genoom? Volgens Koonin heeft het DNA van planten en dieren (eukaryoten) een lage genen dichtheid. Weinig nuttig DNA in een zee van junk DNA. En de genen bevatten introns (zie mijn blogserie over introns) die er weer uitgeknipt moeten worden als er eiwitten gemaakt moeten worden. Terwijl bacterieën een hoge genendichtheid hebben, dus nauwelijks rotsooi, bijna alles is nuttig DNA en ze hebben geen introns.

–Als DNA chemisch perfect is hoe kan het dan dat volgens Hamilton ons genoom aan het 'degenereren' is? (zie mijn blog over Hamilton)

Kan DNA nog redelijkerwijze chemisch perfect genoemd worden, als er zoveel onzin in de basevolgorde zit? als er zo vaak mutaties optreden? Dat kan alléén als je de informatie in het DNA buiten beschouwing laat en alleen kijkt naar DNA als opslagmedium. Maar, als het tot de taak van DNA behoort betrouwbaar genetische informatie op te slaan en door te geven, dan kun je DNA moeilijk perfect noemen.

Volgens mij kun je DNA als opslagmedium en DNA als genetische informatie niet los van elkaar zien. Mutaties zijn immers wijzigingen van de basevolgorde die de genetische informatie aantasten. Als DNA 100% correct gecopieerd zou worden, zou er nooit een mutatie ontstaan. Een betrouwbaar opslagmedium behoudt de informatie die er in opgeslagen is. In een minder betrouwbaar opslagmedium degradeert de informatie.

Maar misschien zit hier wel een denkfout. Misschien moet je DNA niet zo geïsoleerd bekijken. Er bestaat geen naakt DNA. De stabiliteit van DNA wordt ook bepaald door eiwitten die het mogelijk maken dat DNA compact wordt opgevouwen in chromosomen (histonen, nucleosomen, zie plaatje).

DNA (blauw) wordt om eiwitbolletjes (rood) gewonden,
waardoor het compacter en stabieler wordt
©Kenyon.edu

 

En er bestaat ook nog DNA-repair machinerie die kopieer fouten in DNA zoveel mogelijk repareert. DNA krijgt hulp. Dus DNA plus alles er om heen bepaalt de betrouwbaarheid van DNA als opslagmedium.

Als DNA perfect is, waarom dan evolutie, dood, erfelijke ziekte en kanker? DNA heeft precies die betrouwbaarheid en muteerbaarheid die evolutie mogelijk heeft gemaakt. DNA 'perfect' noemen, negeert die muteerbaarheid die ook erfelijke ziektes en dood als neveneffect heeft. Je kunt DNA als geïsoleerd systeem niet betrouwbaar noemen. DNA kan zichzelf niet eens kopiëren. Daar heeft het de hulp van heel veel gespecialiseerde enzymen voor nodig.
Misschien is de chemische structuur van DNA slechts marginaal te verbeteren omdat eiwitten een veel grotere rol spelen in de betrouwbaarheid van DNA. Ik ben nog niet uitgedacht over dit onderwerp...

Noten

1. Michael Denton (1998) Nature's Destiny. Hoofdstuk 7 'The Double Helix'. Zie mijn review (par. Is DNA uniquely fit for its task?).
2. Volgens een personal communication van chemicus W. Saenger (1997): "The Watson-Crick base pairs are ideally suited for the [biological function] of DNA as (1) they have the same overall dimensions so that a regular double helix can be formed, (2) the hydrogen bonds can be opened and closed at a rate that permits rapid read-out and replication, and (3) the ribose rings of the sugars have sufficient flexibility to permit conformational changes from the A to the B form. If you modify the bases chemically, it is still possible to form selective base pairs so that the specificity is retained, but you will change the strength of the hydrogen bonds so that the kinetics of read-out and replication will be altered.  (...)
   As to the sugars, the riboses are never planar but have envelop or twist confirmations so that the DNA backbone has a certain flexibility. This would be impossible with six-membered sugar rings which are rigid and cannot confer flexibility that is necessary for biological functioning of nucleic acids.
   One could also speculate on the phosphodiester link that connects adjacent ribose units. It could be replaced by a peptide or a sulphate diester or some other link which, however, is not found. It appears that the negative charge of the phosphate is necessary to maintain the solubility of the nuclei acids, and a certain flexibility and geometry to provide the properties of the nucleic acids." note 24 on p. 429 Nature's Destiny.
3. Eugene Koonin (2011) The Logic of Chance: The Nature and Origin of Biological Evolution. Koonin: eukaryoten hebben een hoge mate van entropie en bacterieën hebben een laag entropie genome. 

Vorige blogs over dit onderwerp:

• Waarom DNA en geen RNA als erfelijkheids molecuul? 19 Jan 2012
• Waarom DNA? (3) Optimale DNA structuur door Natuurlijke Selectie?16 Jan 2012 
• Waarom DNA? (2) Alternatief DNA 12 Jan 2012
• Waarom DNA? 10 Jan 2012

Waarom DNA en geen RNA als erfelijkheids molecuul? (4)

vergelijking RNA en DNA (bron)

 

In de vorige 3 blogs waren we vooral aan het brainstormen over de vraag waarom DNA? Zijn er betere alternatieve erfelijkheidsmoleculen? Het maakt toch niet uit in welk molecuul je erfelijke gegevens opslaat als het maar betrouwbaar is? als het maar een stabiel molecuul is? als het molecuul maar codeert voor eiwitten? als erfelijkheid maar werkt?

We hebben voorzichtig geconcludeerd dat er wel alternatieve erfelijkheidsmoleculen waren, maar die zijn uitsluitend door chemici gesynthetiseerd en er is nog geen bewijs dat ze DNA in alle opzichten kunnen vervangen. Misschien zijn het voorlopers van DNA geweest en hoeven die aan minder strenge eisen te voldoen.

We hebben op school geleerd dat alle planten, dieren en bacteriën hetzelfde erfelijkheidsmolecuul bezitten: DNA.

Toch heeft ieder organisme een structurele variant op DNA, nl. RNA.  Weliswaar dient RNA niet als erfelijkheidsmolecuul, maar o.a. als boodschapper (mRNA), toch is het een structurele variant van DNA. Dat zien we makkelijk over het hoofd. RNA heeft nl. géén deoxyribose zoals DNA, maar gewoon ribose. En géén Thymine base zoals DNA, maar Uracil. En: RNA komt uitsluitend voor als enkelstrengs RNA. DNA is altijd dubbelstrengs. Dus drie structurele verschillen.

Dit wilde ik als aanvulling op mijn vorige blogs even melden. Het is niet in strijd met mijn vorige blogs. Het ging toen immers om DNA als drager van erfelijkheid. En RNA is géén drager van de erfelijkheid. RNA wordt niet doorgegeven naar de volgende generatie. Alleen DNA wordt doorgegeven.

---

Voor de liefhebbers: 

Waarom deze structurele verschillen tussen DNA en RNA?

• Dat RNA enkelstrengs is, is nog het makkelijkste te begrijpen: die enkele streng mRNA bevat precies de informatie die nodig is om een eiwit te synthetiseren. Méér is niet nodig. Het zou alleen maar in de weg zitten. Dat DNA dubbelstrengs is maakt DNA waarschijnlijk stabieler.
• Iets lastiger is Uracil. Uracil is chemisch iets eenvoudiger dan Thymine (er ontbreekt een methyl groep). Dat kan een voordeel geweest zijn in de RNA-world toen er nog geen DNA was. Vraag: OK, maar waarom is later U vervangen door T?  Zowel U als T paren met A. Dan zou T 'beter' moeten zijn? Kort antwoord: daardoor zou DNA stabieler zijn.
• Wat is het voordeel van de suiker deoxyribose in DNA? Deoxyribose is moeilijker te synthetiseren en daarom zou ribose een voordeel geweest zijn in de RNA-world die vooraf ging aan DNA.

Het blijkt dat nadenken over deze DNA-RNA verschillen mij helpt bij het nadenken over alternatieve structurele voorlopers van DNA of RNA. En omgekeerd helpt het idee van alternatieve DNAs weer om de DNA-RNA verschillen te begrijpen. Het gaat in beide gevallen om de vraag: wat is de functie van die structurele verschillen? Stel je eenmaal dit soort vragen, en probeer je een antwoorden te googelen, dan raak je vanzelf thuis in de materie. En komen er weer nieuwe vragen. En zo groeit je inzicht en fascinatie voor het onderwerp.

Vorige blogs over dit onderwerp:

• Waarom DNA? (3) Optimale DNA structuur door Natuurlijke Selectie?16 Jan 2012
• Waarom DNA? (2) Alternatief DNA 12 Jan 2012
• Waarom DNA? 10 Jan 2012

Waarom DNA? (3) Optimale DNA structuur door Natuurlijke Selectie?

Als DNA superieur is als erfelijkheidsmolecuul aan alle mogelijke chemische alternatieven dan moet dit verklaard worden door natuurlijke selectie. Dan moeten er dus alternatieven uitgeprobeerd zijn, waarbij uiteindelijk DNA als beste uit de bus is gekomen. Nou en? Niks bijzonders? Pas op! Dit soort natuurlijke selectie –als het bestaat– is in een belangrijk opzicht totaal anders dan de gebruikelijke Darwiniaanse natuurlijke selectie. Onvergelijkbaar anders. Wat is er zo anders?

Evolutie = verandering van base volgorde
Natuurlijke selectie wordt geacht te werken op basis van mutaties. Mutaties 'in het DNA': puntmutaties van één base, of mutaties van grotere stukken DNA: inserties, deleties, duplicaties, etc. etc. Door een puntmutatie ontstaat er een nieuw gen (allel). De gangbare definitie van evolutie is verandering in gen (allel) frequenties. Maar alles is gebaseerd op een verandering in de volgorde van steeds dezelfde 4 bases A, T, C, G.

Natuurlijke selectie zonder dat de basevolgorde in het DNA verandert is moeilijk voor te stellen. In feite zou dat niet eens onder de gangbare definitie van evolutie vallen. Ook de zgn. 'neutrale mutaties' zijn gebaseerd op het vervangen van de ene base door de andere.

Erfelijkheid = base volgorde
Het doorgeven van erfelijke informatie is het doorgeven van de base volgorde in het DNA. Watson en Crick suggereerden al in 1953 dat dat gebaseerd was op de paring van A bases met T bases, en van C bases met G bases. Deze base paring wordt gebruikt als DNA gecopieerd wordt. Maar hoe zit het met de backbone van DNA: fosfaat en ribose? De backbone moet ook iedere keer nieuw gesynthetiseerd worden. Hoe gaat dat? Hoe wordt voorkomen dat ribose in plaats van deoxyribose in de nieuwe DNA streng wordt ingebouwd? Dat kan niet met een specifieke paring zoals de bases. Eerlijk gezegd: geen idee! Daar hoor ik nooit over. Een vraag die ik me nooit eerder gesteld heb, en die vele dagen literatuur onderzoek zou kosten om te beantwoorden...

The Human Genome = base volgorde
Toen in 2001 het menselijk genoom bekend gemaakt werd, werden er ruim 3 miljard bases bekend gemaakt! Dat was de essentie van wat een mens een mens maakt. En dat geldt voor alle organismen. Sequencing = base volgorde vaststellen. Evolutionary Genomics en Comparative Genomics (zie boek van Koonin!) gaat allemaal over de base volgorde van steeds dezelfde 4 bases [8].

Erfelijke ziekte = verandering base volgorde
Erfelijke ziektes worden veroorzaakt door mutaties in de basevolgorde van het DNA. Denk aan: PKU, CF, Huntington. We zeggen meestal mutaties 'in het DNA', maar in feite is dat dus fout.

Komt een vrouw bij de dokter
Dokter, ik heb last van glucose in mijn DNA!  Ik heb op evolutieblog gelezen dat ribose vervangen kan worden door glucose. Ik voel het. Hoe kom ik er af?Moet ik op dieet?
Helaas. Er zijn mij géén ziektes bij de mens bekend die veroorzaakt worden door alternatief DNA. Dat zou wereldnieuws zijn. De enige uitzondering die ik ken is de alternatieve base J die de Nederlandse medisch-biochemicus Piet Borst vond in het DNA van de eencellige parasiet Trypanosoma brucei [1]. Deze base is een afgeleide van Thymidine (T). Nota bene: als ik het goed begrijp ontstaat base J door koppeling van glucose aan base T! Dus toch letterlijk glucose in DNA! Maar dit is een extreme uitzondering en komt niet bij de mens of andere dieren voor. Ook komt base-J niet voor in DNA dat codeert voor eiwitten, maar alléén in de uiteinden van chromosomen (telomeren). Dus: zeer uitzonderlijk en beperkt in reikwijdte.

Natuurlijke selectie van DNA structuur?
Regel is dat een organisme zich niet aanpast door de structuur van zijn DNA te wijzigingen. Bij Darwiniaanse natuurlijke selectie gaat het nooit om de structuur van DNA zelf. De structuur van DNA blijft altijd hetzelfde: de overbekende 4 bases A,T,C,G [2], suiker [3] en fosfaat [4]. De backbone (ruggegraat) van DNA wordt gevormd door suikers (ribose) en fosfaat:

ruimtelijke structuur van DNA (wiki)
de 'ruggegraat' is de zijkant van de ladder,
de treden van de ladder zijn de 4 bases.

Het lijkt wel of er sinds 1953 na de ontdekking van Watson en Crick een stilzwijgend axioma in de biologie bestaat dat de structuur van DNA voor eens en altijd vastgelegd is, en optimaal is, en geen varianten bestaan. Maar waar is het bewijs? Zo'n claim kun je niet maken zonder bewijsmateriaal. Hoe bewijs je dat?

Variatie van DNA structuur
Als je wilt vaststellen of DNA optimaal is voor zijn functie(s) dan moet je variaties vinden. Als we die niet kunnen vinden in de natuur dan moeten we ze zelf maken.
Eén van de weinigen die alternatieve chemische samenstellingen van DNA synthetiseert en onderzoekt is de chemicus Albert Eschenmoser:

"Why did Nature choose pentoses and not hexoses as sugar building blocks in her nucleic acids? Since the potential for constitutional self-assembly for hexoses is comparable to that of pentoses, Nature's choice of pentoses must have had functional reasons." (mijn italics) [5]

Let op: 'de keuze van de natuur' of te wel natuurlijke selectie! Let op: 'functionele redenen'! Een andere chemicus is Martin Egli:

"These molecules are the result of evolution," said Egli, professor of Biochemistry. "Somehow they have been shaped and optimized for a particular purpose."
"how did DNA and RNA come to incorporate five-carbon sugars into their backbone when six-carbon sugars, like glucose, may have been more common?"
"alternatives that nature may have tried out before arriving at the final structure." [6]
"The researchers postulate that stable base-pairing systems are highly
unlikely with hexose-based nucleic acids, and this might explain why nature chose pentose over hexose". [7]

Als de chemische samenstelling van DNA het resultaat is van natuurlijke selectie dan is dat gebeurt vóórdat het leven zoals wij dat kennen ontstond, want al het leven is gebaseerd op hetzelfde DNA en RNA. DNA en RNA zijn de enige structurele varianten. Als dit door natuurlijke selectie ontstaan is dan is het een uitzonderlijk soort natuurlijke selectie. Ik denk dat chemici zich dat niet realiseren. Chemci nemen misschien iets te snel het woord 'natuurlijke selectie' in de mond, zonder te specificeren wanneer en hoe. Je ziet dat chemici als Martin Eglien zich op medische toepassingen van chemisch gemodificeerd DNA bezighouden en niet met het ontstaan van het leven. Het zijn geen evolutiebiologen.

Vragen
Ik wilde in dit blog benadrukken dat alles in (evolutie)biologie en medische genetica draait om base volgorde. Alternatieve DNA structuur komt óf voor in het chemisch laboratorium óf als hypothese over het ontstaan van het leven.
Het is mij nog onduidelijk wat alternatieve DNAs in het chemisch lab ons zeggen over 'de keuze van de natuur' voor de DNA structuur die we nu hebben, en hoe selectie heeft plaatsgevonden bij het ontstaan van het leven (welke structuren zijn uitgeprobeerd? was het vóór of na de RNA-world?), en of we nu in de natuur nog meer varianten in DNA structuur behalve base-J mogen verwachten. Allemaal vragen. We komen alleen verder als evolutiebiologen, chemici en Origin-of-Life onderzoekers samenwerken. En nieuwe vragen stellen.

Noten

1. Piet Borst and Robert Sabatini (2008) Base J: Discovery, Biosynthesis, and Possible Functions, Annual Review of Microbiology, Vol. 62: 235-251 
2. ik heb het hierbij over DNA, en niet RNA. RNA heeft de suiker Deoxy-ribose vervangen door Ribose (vandaar de D in DNA en de R in RNA). Tevens heeft RNA de base T vervangen door U. Dit zijn permanente eigenschappen en varieren niet (voor zover ik weet). Maar ook voor die verschillen zullen functionele redenen voor zijn. Laat ik even zitten.
   
3. Ik vond in: David Deamer (2011) First Life (p.177): "Instead of a complicated sugar as ribose, maybe the earliest life forms incorporated a simpler linking molecule like ethylene glycol or glycerol." Maar hij gaat er verder niet op door. Maak dan DNA met die stoffen!
4. Inderdaad: het was wereldnieuws toen Felisa Wolfe-Simon aankondigde een bacterie ontdekt te hebben die arsenicum in plaats van fosfor in het DNA gebruikt. Het bleek niet waar. Tenminste, ze kon het niet hard maken. (zie mijn eerdere blogs december 2010).
5. Albert Eschenmosel (1993) Hexose nucleic acids, Pure App. Chern., Vol.65, No.6, pp. 117, 1188, 1993.
6. Martin Egli (2006) Uncovering DNA's 'sweet' secret. 
7. 'Rationalizing the Ribose', ACS Chemical Biology Spotlight (Aug 18th, 2006; Vol. 1, No. 7, 404). 
8. Koonin (2011): ""Indeed, at the end of the day, genome sequences are long strings of digital symbols (letters)" (blz 226) en dat zijn 4 letters = 4 bases. En daar is zijn hele boek op gebaseerd. En 99% van de biologen denkt zo. Extreem reductionisme! Koonin kan niet eens aangeven dat er in Trypanosoma brucei een 5e base-J voorkomt. Dat zou zijn berekeningen in de war gooien. Met deze oogkleppen op gaat niemand zoeken naar andere bases of een andere backbone in DNA. [17 jan toegevoegd]

Vorige blogs over dit onderwerp:
Waarom DNA? (2) Alternatief DNA 12 Jan 2012
Waarom DNA? 10 Jan 2012