Nieuws

2 dec 16 dwdd university Robbert Dijkgraaf zeer boeiend college: terugzien!
21 nov 16: Persbericht: KNAW: genome editing vraagt om publiek debat en heldere regelgeving
18 nov 16: Volkswagen schrapt 30.000 banen door dieselschandaal en transitie naar elektrische auto
16 nov 16: 100.000e elektrische auto rijdt op de Nederlandse weg (AD)
10 nov 16: Is Erik Verlinde de nieuwe Einstein? Sterrenkundige Margot Brouwers resultaten wijzen er op dat Verlindes theorie klopt!
8 nov 16: Nederlander Erik Verlinde komt met baanbrekende theorie over zwaartekracht
8 nov 16: Chimpansees winden draderige algen als spaghetti om een stokje nrc
6 nov 16: The Origami Code. NPO 2 Zondag 6 nov 2016 19:15. Kijk de aflevering hier terug. Is zeer de moeite waard!

*) zie hier. [ Archief Actualiteiten ]

12 december 2011

Het leeftijd effect van de moeder op de frequentie van chromosomale afwijkingen van het embryo

Op 9 november blogde ik over 'onbetrouwbare' embryo's. Dit suggereert dat het embryo zelf de bron is van fouten in het aantal chromosomen. Maar dat is niet eerlijk ten opzichte van embryo's! Het is niet het complete verhaal. Gedeeltelijk ligt de oorzaak bij de moeder. Het zijn vooral oudere moeders die chromosomaal afwijkende embryo's produceren:

De grafiek laat zien dat het percentage zwangerschappen met trisomie's (een chromsoom is in drievoud aanwezig) sterk toeneemt met de leeftijd van de moeder. Het bekendste voorbeeld is Down syndroom (trisomie-21), maar het verschijnsel geldt ook voor andere trisomie's zoals tri-18 en tri-13. Trisomie is een vorm van aneuploïdie: een afwijking in het aantal chromosomen. Normaal is 46 chromosomen. Trisomie's hebben 47 chromosomen. Trisomie-18 en trisomie-13 zijn veel ernstiger afwijkingen dan triosmie-21 en komen minder frequent voor. Wat verder opvalt is dat de leeftijd van 16 - 17 jaar de kleinste kans geeft op chromosomale trisomie's!

Demografisch effect
Er is nog een ander effect dat los staat van het leeftijds effect. Omdat vrouwen sinds de zestiger jaren op steeds latere leeftijd kinderen krijgen (zie grafiek),


stijgt ook het aantal trisomie's dat geboren wordt. De grafiek laat de opwaartse verschuiving in leeftijd van de moeder zien vanaf 1965 tot 1999. Ongeveer de helft van de vrouwen krijgt nu kinderen na plm. hun 32-ste. Dit is een demografisch verschijnsel. Dit demografisch gegeven versterkt dus het biologische verschijnsel van het leeftijdseffect. Bovendien daalt na haar dertigste het aantal en kwaliteit van eicellen van de vrouw. Geen wonder dat vruchtbaarheid afneemt en veel embryos het niet halen:
"the frequency of chromosome abnormalities at conception can be expected to rise rapidly with increasing maternal age, such that the majority of embryos are chromosomally abnormal in women approaching 40 years old."
"the probability of early pregnancy loss is already ~50% for a 20-year-old woman and increases to 96% by age 40 years. It is highly probable that chromosomal aneuploidies are the major cause of this pregnancy loss."
"the increased incidence of trisomy 21 and spontaneous abortions in older women are 'tip of the iceberg' manifestations of the age-dependent loss of female fertility caused by increasing rates of aneuploidy in oocytes" (1).
Het schokkende feit dat de embryo's van vrouwen tegen de 40 bijna allemaal chromosomaal afwijkend zijn is evolutionair wel te verklaren. Selectie kan alleen optreden wanneer een bepaalde gebeurtenis vaak genoeg optreedt. Wanneer vrouwen vroeger op jonge leeftijd (zeg tussen 15 - 30 jaar) kinderen kregen, treedt selectie op oudere leeftijd (30 - 40 jaar) simpelweg niet op. En daardoor gaat het relatief vaak fout met zwangerschappen op oudere leeftijd.

Meerdere processen
Er lopen meerdere processen door elkaar heen:

1) méér afwijkende embryos bij oudere moeders
2) vrouwen krijgen op latere leeftijd kinderen
3) vrouwen van 36 jaar en ouder krijgen prenatale diagnostiek aangeboden
4) deelname aan prenatale diagnostiek is variabel en minder dan 100%

Het eerste proces is een biologisch proces dat (vermoedelijk) altijd al heeft bestaan. Het tweede proces is een sociologisch-demografisch-economisch verschijnsel van plm. de laatste 50 jaar.  Het derde verschijnsel is een politieke beslissing. Het netto effect van prenatale diagnostiek hangt af van het percentage vrouwen dat daadwerkelijk gebruikt maakt van prenatale diagnostiek (verschijnsel 4). Dat varieert van land tot land en zelfs binnen een land (religie!). Het demografisch proces speelt zich af over de laatste 2 generaties. Gedurende die evolutionair gezien korte tijd kunnen genetische oorzaken geen rol spelen, omdat natuurlijke selectie niet zo snel gaat. Het komt voornamelijk doordat vrouwen beslissen om op latere leeftijd kinderen te krijgen.

Wanneer blijkt dat oudere vrouwen moeilijk kinderen kunnen krijgen (dus verlaagde vruchtbaarheid) dan gaan ze vaak over tot in vritro fertilisatie (ivf). Het is dan ook niet verbazingwekkend dat men bij ivf en PGS (Prenatale Genetische Screening)  'onbetrouwbare' embryo's aantreft! (zie een vorig blog over PGS).

Omgevingsfactoren
Voor de volledigheid: omgevings factoren zoals alcohol, roken, cocaïne, koffie en obesitas verhogen het risico op embryo verlies (miskraam).

Veelheid van processen en effecten
Biologisch gezien zou het beter zijn dat vrouwen kinderen krijgen vóór hun dertigste (en natuurlijk afzien van bovengenoemde omgevings invloeden!). Voglens de bovenste grafiek is 16 - 17 jaar zelfs de beste leeftijd! Vanwege o.a. hun carrière stellen vrouwen zwangerschappen uit. Begrijpelijk. Bovendien: waarom zou je op je 25e kinderen nemen als je een levensverwachting hebt van 81 jaar? Maar als je het toch doet op latere leeftijd is prenataal genetisch onderzoek een uitkomst.
Het demografisch effect op het aantal trisomie's en vruchtbaarheid is in principe terug te draaien door op jongere leeftijd kinderen te krijgen. Maar het feit blijft bestaan dat zelfs jonge vrouwen al op hun 20e de helft van de embryos verliezen (zie Engelse citaat hierboven). Schokkend, maar waar. We hebben hier met een fundamentele eigenschap van de menselijke soort te maken.

Hamilton-effect
Ik ben in dit blog niet ingegaan op het 'Hamilton-effect': het accumuleren van mutaties in de loop van de menselijke evolutie van de laatste eeuwen (zie mijn blog William Hamilton over de toekomst van het menselijk genoom). Verandering van leeftijden van moeders sluit niet uit dat op evolutionaire tijdschaal mutatie's accumuleren en de vruchtbaarheid daalt. Dit lange termijn effect is dan als 5e factor te beschouwen.

We hebben dus de volgende processen die gelijkertijd aan het werk zijn: maanden (leeftijd embryo), jaren (leeftijd-effect moeder), decennia (demografisch effect), eeuwen ('Hamilton effect') en duizenden tot miljoenen jaren (evolutionair effect).

Genoeg effecten voor deze keer!


Bron
  1. Egbert R. te Velde, Peter L. Pearson (2002) The variability of female reproductive ageing, Hum. Reprod. Update (2002) 8 (2): 141-154. (gratis pdf)

6 opmerkingen:

A. Atsou-Pier zei

@ Gert Korthof

Ik weet niet meer of ik het hier eerder genoemd heb, maar ik ben er in ieder geval nog niet uit. Ik kan die hoge aantallen geboortes van kinderen met trisonomie bij stijgende leeftijd van de moeder niet rijmen met de gegevens uit mijn familiegeschiedenis.

Kijk ik naar de 19e eeuw, dan zie ik daar mijn vrouwelijke voorouders vrolijk (nou, ja) doorbaren tot ze pakweg 45 zijn. Een enkele keer overlijdt het laatste kind, maar dan overlijden er ook vaak eerdere kinderen. Ik zou een onstellende hoeveelheid laatste kinderen tegen moeten komen die òf doodgeboren werden, òf jong overlijden, òf ongetrouwd blijven. En dat kom ik niet tegen, de overgrote meerderheid van de laatste kinderen die ik heb nagezocht heb trouwen, dus hebben ze niet trisonomie gehad.

gert korthof zei

A. Atsou-Pier,
dat is intrigerend. 19e eeuw! je bent ver teruggegaan in de tijd. De eerste diagnose van Down syndroom is in 1862 gepubliceerd, dus vóór 1862 kan er geen diagnose van Down syndroom gesteld zijn. (Pas in 1959 werd de chromosomale oorzaak gevonden).
Ik zie wel een mogelijke verklaring voor 'te weinig' Down kinderen: er gaan veel tri-21 zwangerschappen verloren (spontane abortus) maar die natuurlijk niet in de burgelijke stand terecht komen.
Dat is het 'tip of the iceberg' verschijnsel: voor ieder geboren Down kind zijn er een veelvoud mislukte zwangerschappen met trisomie.

De leeftijd maximale leeftijd van 45 jaar die je noemt kan wel. Het geciteerde artikel vermeldt dat er grote variatie is in de leeftijd waarop een vrouw haar laatste kind krijgt. grappig is dat figuur 2 van het artikel data laat zien van Frans-Canadese populatie vrouwen in de 19e eeuw! er blijkt een uitloop naar 50 jaar te zijn, en 50 - 51 jaar is ongeveer de maximum leeftijd dat een vrouw op natuurlijke wijze kinderen kan krijgen. Die grafiek is wel op grote aantallen gebaseerd.
Overigens: een 'onstellende hoeveelheid' down kinderen zou ik niet verwachten op leeftijd >40 jaar: 25 - 35% en er zullen toch relatief weinig kinderen geboren zijn met een moeder van >40 jaar ?

gert korthof zei

A. Atsou-Pier,
De belangrijkste vraag (statistisch gezien) is: hoeveel kinderen tel je totaal bij moeders van 40 jaar en ouder?
En hoeveel is "de overgrote meerderheid van de laatste kinderen"?

A. Atsou-Pier zei

Wat “de overgrote meerderheid van de laatste kinderen” betreft : ik heb daar op gelet toen ik mijn diverse familiegeschiedenissen schreef, want in die tijd was ook al bekend dat de kans op een kind met trisomie (weet niet hoe ik eerder bij trisonomie kwam) stijgt met de leeftijd van de moeder. En zoals gezegd, het viel mij niet op, of liever het viel mij juist op dat de laatste kinderen het niet beter of slechter deden dan de eerste kinderen.
Probleem is wel dat spontane miskramen, al dan niet opgemerkt, niet werden ingeschreven. Doodgeboren kinderen die à terme waren (ben de juiste term even kwijt) wel, althans na 1810.
Ben dus druk aan het steekproeven trekken geweest, wat niets opleverde. Bij nader inzien is het aantal grote gezinnen van pakweg tussen de 6 en 14 kinderen niet zo groot. Bij die grote gezinnen (moeder gaat door na 40 jaar) valt dan wel op dat de geboorten in het begin met de regelmaat van de klok plaatsvonden (of om het jaar, of om de twee jaar), en dat er later meer spreiding tussen zit. Daar zouden dan miskramen, b.v. van Down-kinderen, tussen kunnen zitten, maar dat is uiteraard niet na te gaan.
Als er kinderen jong sterven dan is het ook niet zo dat dat uitgerekend bij de laatste rits kinderen plaats vindt. Dat jonge sterven zou op een handicap kunnen wijzen, maar evengoed op een epidemie van het een of ander. Ook bij kleinere gezinnen waar de moeder er rond de 40 jaar of eerder mee ophoudt zie ik bij de laatste kinderen geen bijzondere sterfte op jonge leeftijd. Het lijkt er zelfs meer op dat juist de middelste kinderen jong sterven, ongeacht de leeftijd van de moeder.

Zat even naar figuur 2 van het artikel te kijken. De auteur concludeert dat de vruchtbaarheid (altijd, neem ik aan) 10 jaar voor de menopauze ophoudt. Maar zijn vergelijkingspunt is het laatste kind van 19e-eeuwse vrouwen. Wie zegt mij dat er bij die vrouwen ook 10 jaar tussen einde vruchtbaarheid en menopauze zit, wat hij kennelijk veronderstelt, en niet 0 of 5 jaar ? Per slot van rekening begint de vruchtbaarheid/menstruatie van vrouwen nu ook vele jaren eerder dan in de 19e eeuw, het eind van het verhaal zou ook anders kunnen zijn dan tegenwoordig.

U zegt hierboven : vroeger op jonge leeftijd (zeg tussen 15 – 30 jaar). 15 lijkt mij veel te vroeg. Ik heb wel een paar moeders tussen 17 en 21 jaar in de familie, maar dat zijn steevast dienstmeisjes. In zowel 18e als 19e eeuw trouwt men gewoonlijk, althans in de provincie Groningen, ergens tussen 21 en 25 jaar, en dan pas komen er kinderen.
Ik heb die hele passage over selectie overigens niet begrepen. Welke selectie precies treedt niet op op oudere leeftijd ?

gert korthof zei

"Ik heb die hele passage over selectie overigens niet begrepen."
laten we deze uitspraak uit wiki eens bekijken:
"During the early 1600s in England, life expectancy was only about 35 years" of in het Neolithic: 20 jaar.
Dus mensen werden in het Neolithic gemiddeld 20 jaar.
Zeer weinig mensen haalden dan 40 jaar. Hoe kan natuurlijke selectie dan selecteren op genetische eigenschappen van mensen ouder dan 40 jaar? Kan niet.

Nog belangrijker: natuurlijke selectie is niets anders dan een erfelijke verschil in voortplantingssucces. Maar als je NA de voortplantingsperiode (onvruchtbare periode) fit en gezond bent, dat is heel mooi, maar dat kan het voortplantingssucces niet meer beinvloeden. Die onvruchtbare periode van het leven (post-reproductive) ligt dus buiten het bereik van natuurlijke selectie. Gevolg: ouderdoms gerelateerde mutaties hopen zich op. Waarom? Omdat natuurlijke selectie er geen vat op heeft. Die kan alleen via voortplantingssucces werken. En voortplanting was al gestopt. Wordt het zo een beetje duidelijker?

A. Atsou-Pier zei

Ja, zo snap ik het.