Nieuws

2 dec 16 dwdd university Robbert Dijkgraaf zeer boeiend college: terugzien!
21 nov 16: Persbericht: KNAW: genome editing vraagt om publiek debat en heldere regelgeving
18 nov 16: Volkswagen schrapt 30.000 banen door dieselschandaal en transitie naar elektrische auto
16 nov 16: 100.000e elektrische auto rijdt op de Nederlandse weg (AD)
10 nov 16: Is Erik Verlinde de nieuwe Einstein? Sterrenkundige Margot Brouwers resultaten wijzen er op dat Verlindes theorie klopt!
8 nov 16: Nederlander Erik Verlinde komt met baanbrekende theorie over zwaartekracht
8 nov 16: Chimpansees winden draderige algen als spaghetti om een stokje nrc


*) zie hier. [ Archief Actualiteiten ]

09 november 2011

Het onbetrouwbare embryo

©GSN
In een vorig blog citeerde ik Hans van Maanen: "Preimplantatie Genetic Screening (PGS) is een waardeloze techniek". Is dit zo? Mastenbroek en en Twisk hadden aangetoond dat PGS 'geen spat helpt': PGS verhoogt het percentage zwangerschappen niet. Hoe kan dat, gezien het feit dat PGS embryos eruit pikt die een abnormaal aantal chromosomen hebben? Dan zouden de resultaten toch juist beter moeten zijn? Eén verklaring is mozaïsisme: niet alle cellen van een menselijk embryo hebben dezelfde chromosoom samenstelling (1). Bij PGS wordt maar één cel afgenomen om het embryo niet te beschadigen. Tref je een abnormale cel dan concludeer je ten onrechte dat het embryo afwijkend is en niet gebruikt kan worden om te implanteren. Maar in feite loop je dan de kans om een levensvatbaar embryo weg te gooien. Wat het zwangerschapsuccespercentage kan verlagen. Is het embro een mozaïek en tref je een normale cel, dan kun je ten onrechte concluderen dat het embryo normaal is terwijl het in werkelijkheid afwijkend is. Implanteer je het embryo vervolgens dan kan het afsterven of later resulteren in een spontane abortus. Alweer niet goed voor het succespercentage.
In het bovenstaande plaatje zie je een mozaïek embryo en hoe het kan ontstaan. Mozaïcisme ontstaat door een foute celdeling. Een deel van de cellen (grijs in de figuur) heeft een afwijkend aantal chromosomen. Het embryo heeft aneuploïdie.

Is mozaïcisme uniek voor PGS?
Nee, mozaïcisme kan ook later in de zwangerschap gevonden worden bij de vlokken test (Engels: chorion villi biopsy). Ook kan mozaïcisme in 1 - 2% van de Down-syndroom kinderen optreden. Deze kinderen worden 'Mozaïek Down Syndroom' genoemd. Er is zelfs een speciale International Mosaic Down Syndrome Asscociation. Volgens deze organisatie heeft zelfs 15% van de Down syndroom kinderen mozaïcisme (heeft dus een foute diagnose). Wat maakt dat uit? Hoe groter het percentage normale cellen hoe beter de prognose.
Nóg een wetenswaardigheid: in feite zijn alle vrouwen mozaïeken! Maar dan voor het X-chromosoom. Om precies te zijn: de random inactivatie van één van de twee X-chromosomen in alle cellen van het lichaam. Dit is geen ziekte, dit is normaal.

Hoe vaak komt mozaïcisme voor?
In pre-implantatie embryos komt een zeer hoog percentage mozaïcisme voor: maar liefst 73% (2). Er zijn behalve mozaïcisme nog talloze andere chromosoom afwijkingen bij de mens. Één van de meest extreme is triploidy waarbij ieder chromosoom in drievoud aanwezig is en dus 3 x 23 = 69 chromosomen heeft. Meestal eindigen deze zwangerschappen vroegtijdig in een spontane abortus. Maar er zijn zeldzame gevallen waarin de baby levend geboren wordt en tot 5 maanden in leven kan blijven. Opvallend is dat bij de levend geboren triploide babies mosaïcisme voorkomt. Die hebben dus een percentage normale cellen (46 chromosomen). Hier is het verhaal van ouders die zo'n kind kregen.

Evolutie
Hoe kan het dat mozaïcimse zo vaak voor komt? Waarom heeft natuurlijke selectie dit niet teruggebracht tot een zeldzaamheid? Het is toch nadelig? Een paar speculatieve antwoorden. Eén mogelijk antwoord is dat de evolutionaire kosten van het verlies van zo'n jong embryo klein zijn, omdat er nog weinig energie en voedsel in het embryo is geinvesteerd. Een andere verklaring is birth-spacing: de tijd tussen opeenvolgende geboortes vergroten. Bij een soort waarvan de kinderen lange opvoedtijden hebben is het voordelig dat de geboortes elkaar niet te snel opvolgen. Andere mogelijke verklaring: meer sex zou de band van een paar kunnen verstevigen, wat weer ten goed zou kunnen komen aan de overlevingskansen van het kind.

Het betrouwbare embryo
Gelukkig is het embryo niet totaal onbetrouwbaar, anders waren wij er niet om een blog over het onbetrouwbare embryo te schrijven of te lezen. En anders was er geen leven op aarde. Meestal gaat het goed met het embryo. Het embryo is betrouwbaar genoeg om de soort in stand te houden.

Coming to Term.
Uncovering the Truth
About Miscarriage
Coming to Term
Dit leerzame boek, dat ik in 2005 las, gaat over miskraam of spontane abortus en is geschreven door de Science-journalist Jon Cohen die het verschijnsel uit eigen ervaring kent. Niet alle gevallen zijn verklaarbaar, maar tenminste 50% van de spontane abortussen hebben chromosomale afwijkingen. 15% van de zwangerschappen eindigt in een miskraam en 3% - 4% van de echtparen hebben te maken met herhaaldelijke verlies van het embryo ('recurrent miscarrige').

Is het embryo een persoon?
"When do you believe life begins?"
"I believe life begins at conception."
"The Initiative 26 ballot measure proposes to amend the state's constitution to redefine 'person' as "every human being from the moment of fertilization, cloning, or the equivalent thereof". If approved, the amendment would effectively bestow human rights on fertilized human eggs, making abortion illegal in the state in most, if not all, circumstances."
"To give patients the best chance of pregnancy, doctors typically fertilize 8–10 eggs and implant only the one or two embryos that seem most vigorous. In Italy, for example, a law introduced in 2004 limits doctors to fertilizing only three eggs and requires all resulting embryos to be implanted." (3)
Als een embryo vanaf het moment van bevruchting 'een persoon' is met alle daarbij behorende rechten, dan is spontane abortus een schending van de mensenrechten. Maar wie moeten we aanklagen? De Schepper?

Noten
  1. Sebastiaan Mastenbroek: ‘Preimplantation Genetic Screening. A reappraisal
  2. Jannie van Echten-Arends, Sebastiaan Mastenbroek et al (2011)  Chromosomal mosaicism in human preimplantation embryos: a systematic review. Hum. Reprod. Update (2011)
  3. Susan Young Mississippi to vote on 'personhood' - Ballot measure would give fertilized eggs human rights, Published online 1 November 2011 Nature 479, 13-14 (2011) gratis

Postscript 10 nov:
- Recurrent Early Pregnancy Loss (definitie's!) (met dank aan Harry)
- Early Pregnancy Loss (met dank aan Harry). Let vooral op 'causes' en niet alleen genetic causes, maar ook immunologic-, endocrine- en hematologic causes want die zijn (gedeeltelijk) genetisch. Met andere woorden: mutatie accumulatie in het menselijk genoom kan leiden tot onvruchtbaarheid!
- Raj Rai, Lesley Regan (2006) Recurrent miscarriage, The Lancet, Volume 368, Issue 9535, Pages 601 - 611, 12 August 2006. Voor gratis pdf google op: 'Seminar Recurrent miscarriage'.

23 opmerkingen:

nand braam zei

@ Gert
“Hoe kan het dat mozaïcimse zo vaak voor komt? Waarom heeft natuurlijke selectie dit niet teruggebracht tot een zeldzaamheid? Het is toch nadelig.”

Het gespeculeer kan nu volop beginnen. Ik verbaas me altijd over het gemak waarmee evolutiebiologen zich hieraan overgeven met soms bizarre redeneringen. Kan het niet simpelweg zo zijn dat als er zo ongelooflijk veel “geregeld”moet worden door/in de cellen dat de kans dat er iets misgaat (b.v. mozaïcisme) altijd substantieel zal blijven?

gert korthof zei

Nand schreef "Kan het niet simpelweg zo zijn dat als er zo ongelooflijk veel "geregeld" moet worden door/in de cellen dat de kans dat er iets misgaat (b.v. mozaïcisme) altijd substantieel zal blijven?"
Nee. Je moet onderscheid maken tussen 'proximate' en 'ultimate' oorzaken (zie wikipedia).
Dat er iets mis gaat met de celdeling is een proximate cause, dat het effect heeft gehad op het reproductief succes in het evolutionaire verleden van de soort is een ultimate cause. Theoretisch zou een vrouw 4 zwangerschappen kunnen voldragen in 3 jaar (4x9=36), in de praktijk is dat niet haalbaar. Een kind moet ook (op)gevoed worden, als je er te veel achter elkaar krijgt verlaagt het de overlevingskansen en/of gezondheid van de kidneren. Als iedere copulatie direct resulteerde in een zwangerschap, dan zou dat uiteindelijk geen voordeel opleveren, omdat je de kinderen ook in leven moet houden. Investeren in het opvoeden van je kinderen, levert uiteindelijk meer op dan te veel achterelkaar produceren. Deze laatste zaken zijn ultimate oorzaken. Spreiding van geboortes (birth spacing) heet dat. Je moet je dus afvragen: loont het evolutionair om een foutloze embryonale ontwikkeling te hebben?
Andere proximate oorzaken: borstvoeding onderdrukt ovulatie. Ook is er maar een kort fertility window: 3-4 dagen per maand, ovulatie is niet dagelijks maar 1x per maand. Zie ook: conceiled ovulation.

nand braam zei

@ Gert
Bedankt voor de uitleg.

harry pinxteren zei

@ gert
ik snap dat meervoud nog steeds niet zo goed, ultieme ooorzaken. Tot nu toe heb ik er steeds maar een gezien: reproductief succes, of success in leaving progeny zoals Darwin het noemde. Of is alles wat bijdraagt aan dat ultieme succes een ultieme oorzaak, zoals investeren in opvoeding?!

gert korthof zei

Harry, als ik schrijf 'ultieme oorzaak' begrijp je het dan wel? Dit is een taalkwestie. Belangrijker is dat de wereld van medische genetica, ivf, GPS, GPD, etc in een evolutionaire context wordt gezet, en dat evolutiebiologie de feiten van menselijke voortplanting integreert in haar theorievorming. Beide zijn tot nu toe gescheiden werelden. Ik heb geprobeerd die gescheiden werelden te integreren. Aneuploidie, mozaïcisme en recurrent abortion zijn bij mijn weten niet in een evolutionaire context gezet.

Hopeful monster: er is nog één aspect van het afwijkende embryo dat ik niet genoemd heb: een afwijkend embryo kan een hopeful monster zijn, een innovatie in de evolutie. Het triploide embryo zou er zo een kunnen zijn. Als je niet varieert, kun je niet innoveren.

Gerdien de Jong zei

Gert, ik zou de ultimate oorzaken bij dingen als triploidie of afwijkend aantal nekwervels maar laten zitten. Het gaat over ontwikkelingsfouten, en daar blijft het bij. Foutloze embryonale ontwikkeling evolueren? Verreweg de meeste fouten eindigen in een miskraam, en de meeste andere fouten geven niet-levensvatbare baby's.

De vreemdste fout is een aanleg voor een een-eiige tweeling die eindigt in 1 + iets.

Wat ik me eigenlijk afvraag: is het aantal miskramen groten bij de mens dan bij de chimpansee, apen, konijnen, rest zoogdieren? Wat zijn de algemene frequenties miskramen bij de zoogdieren?

gert korthof zei

Gerdien, precies! we hebben vergelijkende data van de frequentie van spontane abortus nodig van verschillende zoogdieren. De data voor de mens hebben we globaal, omdat we die belangrijk vinden. Maar voor dieren? Misschien in de veeteelt? koe? varken? diergeneeskunde? misschien dierentuinen? kweekprogramma's bedreigde diersoorten?

Je zou een diersoort moeten vinden waar foutloze embryos wel belangrijk zijn, wel verschil uitmaken. Welke zijn dat?

Relatie met ovulatie frequentie? Hoe frequenter de ovulatie hoe lager de betrouwbaarheid van het embryo?
Misschien chimpanzee met niet conceiled ovulation: het komt er op aan om op het juiste tijdstip het vrouwtje te bevruchten, dan is het misschien ook belangrijk dat het embryo redelijk foutloos is?

harry pinxteren zei

@ gert, dat dacht ik dus al: het is een taalkwestie. *)

Dan maar wat cijfers alvast. Wat Gerdien zich afvroeg, heb ik me ook al eens afgevraagd, vooral toen ik deze cijfers tegenkwam. Ik kan ze niet controleren, maar als het waar is dan lijkt er sprake van massale, massieve natuurlijke selectie, ultiem, proximaat, distaal, proximaal, whatever.
Early Pregnancy Loss. The overall miscarriage rate (in de VS) is 15-20%, which means 15-20% of recognized pregnancies result in miscarriage. …With the development of highly sensitive assays for hCG levels, pregnancies can be detected prior to the expected next period. When these highly sensitive hCG assays are used early, the magnitude of pregnancy loss significantly increases to about 60-70%...
Early pregnancy loss is unfortunately the most common complication of human gestation, occurring in as many as 75% of all women trying to conceive. http://emedicine.medscape.com/article/260495-overview
http://emedicine.medscape.com/article/266317-overview#a0199

*) gert nu weer niet boos worden, ik meende het serieus. Zoals ik je inmiddels waarschijnlijk niet meer hoef te vertellen, vind ik dat Evolutiepsychologen er ook hier weer een terminologisch potje van maken. Vandaar dat ik het eens aan een expert wilde vragen. C. Woese had ooit een mooie term die ook geldt voor wat die EP-ers doen: verbaal dogmatisme.

harry pinxteren zei

voorbeeld van echte evolutiepsychologie
en nog leuk ook!
http://mindhacks.com/2011/11/10/neuro-ears/

harry pinxteren zei

nog een goed voorbeeld, M. Gazzaniga (vooral bekend van zijn split brain onderzoek). Hij noemt zich cognitief neuroloog, maar alles wat hij doet is zeer relevant voor de EP.
Zijn nieuwe boek Who’s in Charge? Free Will and the Science of the Brain, komt eind deze maand uit, of is net uit.
zie tekst en interview: http://www.nytimes.com/2011/11/01/science/telling-the-story-of-the-brains-cacophony-of-competing-voices.html?_r=1&pagewanted=all

gert korthof zei

Harry, dank voor de links naar Medscape
Early Pregnancy Loss: Let vooral op 'causes' en niet alleen genetic causes, maar ook immunologic-, endocrine- en hematologic causes want die zijn (gedeeltelijk) genetisch. Met andere woorden: mutatie accumulatie in het menselijk genoom kan leiden tot onvruchtbaarheid. Wat er zich in de baarmoeder afspeelt tijdens de zwangerschap is ontoegankelijk voor medisch ingrijpen en zal dus nog wel heel lang het domein van natuurlijke selectie blijven.

harry pinxteren zei

@ gert
"Wat er zich in de baarmoeder afspeelt tijdens de zwangerschap is ontoegankelijk voor medisch ingrijpen en zal dus nog wel heel lang het domein van natuurlijke selectie blijven." Ontoegankelijk, niet helemaal (meer), lijkt me, want zover ik weet opereren ze tegenwoordig ook al foetussen. Maar de baarmoeder als HET domein van natuurlijke selectie, lijkt me wel ja, als je die cijfers moet geloven: in full swing - door welke oorzaken, factoren, dan ook. Al accumuleren we dan (steeds meer) verkeerde mutaties, kennelijk selecteren we ze ook in rap tempo. En constant. Bijvoorbeeld, 510 nucleotiden,die nagenoeg allemaal niet codeerden, bleken een gigantisch verschil te maken. McLean et al, 2011 http://www.nature.com/nature/journal/v471/n7337/full/nature09774.html
(er is trouwens een hele discussie (geweest) over het tempo waarin onze soort evolueert, (o.a. met John Hawks) maar dit soort cijfers zag ik daar eigenlijk niet of nauwelijks).

gert korthof zei

Harry, inderdaad: de zwangerschap als de periode waar natuurlijke selectie ongehinderd plaatsvindt kan onmogelijk samengaan met accumulatie van mutaties in de loop van de evolutie.
Een mogelijke verklaring van hoge spontane abortus frequentie in de mens is nieuwe mutaties (zie: Armand Leroi en James Crow) of omgevingsfactoren.
Daar is het laatste woord nog niet over gezegd...

harry pinxteren zei

@gert

ja, maar mijn punt is dat er dus gigantisch veel mutaties worden opgeruimd. Tenminste dat lijkt mij. Plm 75% van alle concepties mislukt, door wat voor oorzaken dan ook. Het gaat hier om jouw punt van accumulatie, en die lijkt me eenvoudig bepaald te worden door de verhouding van deze fatale tot, zeg maar, de niet-fatale en of niet meteen-fatale slechte mutaties. Of is dat te simpel gedacht?

Trouwens: laten we die paar goeie mutaties die er zo af en toe ook zijn, ook niet vergeten. Zoals die van McLean et al. Die blijken namelijk de accumulatie van die niet meteen fatale mutaties uiteindelijk tegen te kunnen gaan, omdat we er steeds meer tegen kunnen doen. Natuurlijke selectie wordt (weer) kunstmatige selectie! (Wil ik nog wel eens op terugkomen, naar aanleinding van het punt dat Koonin in zijn nieuwe boek maakt. Hij stelt daar de namelijk de vraag (p 250 ff) die ik me ook al lang gesteld heb. De hamvraag! Maar ik bevond me al langer in goed gezelschap. ;-) )

A. Atsou-Pier zei

De eerste link van Harry Pinxteren meldt 75 % miskramen bij niet herkende zwangerschappen (hoe weet men dat dan ?), de tweede 15 – 20 % miskramen bij herkende zwangerschappen.

Ik kwam in de jaren 80 al hoge miskraamcijfers tegen, en heb mij sindsdien afgevraagd hoe het komt dat ik in de loop van mijn hele leven slechts een vrouw met (herhaalde) miskramen ben tegengekomen. Nu zal men een miskraam wel niet van de daken schreeuwen, maar het is toch wel een gebeurtenis die een bepaalde impact heeft. Mijn familie- en vriendenkring is niet extreem uitgebreid, en mijn interesse in de medemens is ook niet altijd geweldig, maar hoe kan ik (zeker in een tijd waarin zwangerschappen in een vroeg stadium worden aangekondigd) compleet missen dat 1 op de 5 van de zwangerschappen die ik zie opbloeien in een miskraam eindigt ?

gert korthof zei

A. Atsou-Pier said "hoe weet men dat dan ?"
Harry schreef ook: "With the development of highly sensitive assays for hCG levels, pregnancies can be detected prior to the expected next period."

Even hCG googlen: Human Chorionic Gonadotropin:
"Levels can first be detected by a blood test about 11 days after conception".
Een embryo van 11 dagen verliezen is niet "een gebeurtenis die een bepaalde impact heeft".
Mijn opa heeft zijn hele leven gerookt en is 111 jaar geworden, dus je krijgt geen kanker van roken.

gert korthof zei

harry, "door wat voor oorzaken dan ook": maar als door invloeden van buitenaf (roken, alcohol, toxische stoffen) de embryo's dood gaan, dan is het reproductief succes nul, maar dan is er toch geen selectie. Selectie kan alleen gaan via erfelijke varianten, en die zijn er niet als het uitsluitend een milieu invloed is. Net zo min is er selectie als een kind dodelijk getroffen wordt door politiekogels (willekeurig voorbeeld).

Wat ik nog wel moet uitzoeken zijn Mendelse factoren die het risico op spontane abortus verhogen. Daar is het niet alles of niets, maar een verhoogde kans op mislukking. Daardoor lukt het soms wel, en daardoor kan die Mendelse risico factor doorgegeven worden naar de volgende generatie. ...

harry pinxteren zei

@ gert
duidelijk, we hebben het niet over incidentele externe factoren. Roken en alcohol lijken me overigens niet echt gezond voor bepaalde genen, c.q. ongezond als je bepaalde genen niet hebt- of juist wel! Maar misschien moet je wel heel veel drinken (en roken) wil er selectie zijn, zoals bijv in plm 10.000 jaar bij zuivel (melk) is gebeurd. Wij brouwen geloof ik ook al even lang bier. Overigens kan ik je feliciteren met je opa!

@ A. Atsoe-Pier. Het verschil tussen die percentages komt dus door die hCG tests. Dat betekent ook dat een zeer groot percentage spontane abortussen, nl meer dan de helft(het verschil dus tussen die 70-75% en 15-20%) praktisch of helemaal niet opgemerkt wordt. Natuurlijke selectie gaat grotendeels aan ons voorbij, zeg maar. Intrigerend idee, vind ik.

harry pinxteren zei

@gert
"Met andere woorden: mutatie accumulatie in het menselijk genoom kan leiden tot onvruchtbaarheid!"

Zo werkt natuurlijke selectie toch? Lost het probleem zich vanzelf op!

A. Atsou-Pier zei

@ Korthof en Pinxteren

Ik las verkeerd, het ging om niet herkende miskramen ipv niet herkende zwangerschappen. Maar ik blijf die 75 % wat raadselachtig vinden voor zover het de miskramen tussen bevruchting en eerste gemiste menstruatie betreft, dat deel zal een schatting zijn. Aan niet herkende miskramen valt niet veel te meten.

gert korthof zei

Harry, ik heb zelfs nog over McLean et al, 2011 geblogd op 10 maart dit jaar:
http://korthof.blogspot.com/2011/03/typisch-menselijke-eigenschappen-als.html

gert korthof zei

Diederik Stapel:
"Science is publishing this Editorial Expression of Concern to alert our readers that serious concerns have been raised about the validity of the findings in this Report."
de publicatie is:

Diederik A. Stapel and Siegwart Lindenberg
Coping with Chaos: How Disordered Contexts Promote Stereotyping and Discrimination
Science 8 April 2011: 251-253

dit is dus nog geen retraction.
Volgens mij hebben wetenschapsprogrammas op de tv indertijd ingehaakt op dit onderzoek en het ook voor waar gehouden.

gert korthof zei

Harry, Swaab gebruikt proximate, ultimate oorzaken niet, maar als je Wij zijn ons brein*) goed leest gebruikt hij steeds de hersenen als proximate oorzaak: de hersenen produceren oxytocine, etc en dat veroorzaakt X, Y, Z (zie plaatje p.33 en 43). Zo nu en dan praat hij over genetische en evolutionaire oorzaken: dat zijn ultimate oorzaken, ook al noemt hij het niet zo, het is wel zo. Hersenwetenschappers houden zich doorgaans met proximate oorzaken bezig.