Enkele verbazingwekkende feiten over zwakke plekken in DNA

Strachan, Read (2011) Human Molecular Genetics, p.412

 

Als vervolg op mijn blog Stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven: even wat googlen in mijn eigen boekenkast en ik vond bovenstaand plaatje. Het geeft op een heldere manier een overzicht van de zwakke plekken van DNA (chemisch gezien).

Het plaatje laat 3 soorten chemische schade zien met 3 verschillend gekleurde pijltjes. De dikte van de pijltjes is een maat voor de frequentie van de schade. De bases hebben het kennelijk zwaarder te verduren dan de suikers (riboses). Bij de P groepen staan geen pijltjes. Je moet een chemicus zijn om precies te begrijpen wat en waarom er gebeurt, maar ook zonder chemische kennis is duidelijk dat schade aan bases de genetische informatie aantast. Of te wel: mutatie. Of: onherstelbare schade met celdood tot gevolg.

Schokkende feiten over zwakke plekken in DNA

Hier volgen enige schokkende feiten, niet geschikt voor jeugdige kijkers:

1. de-purination: in iedere menselijke cel gaan er dagelijks ongeveer 5000 Adenine of Guanine bases verloren door spontane hydrolyse van de base-suiker band.
2. de-aminiation: in iedere menselijke cel worden er dagelijks ongeveer 100 Cytosines spontaan gede-amineerd. Daardoor veranderen ze in Uracil.

Dat hebben Watson en Crick er niet bij verteld in 1953! Misschien lijken 5100 foute bases op de totale omvang van menselijk genoom (3 miljard bases) niet veel, maar dit overleeft U niet als het niet gerepareerd wordt. Dagelijks!

Evolutie heeft een uitgebreid DNA-repair systeem ontwikkeld om al die chemische zwakheden van DNA te compenseren (zie vorig blog Stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven). Dat zijn enzymen die dus ook weer gecodeerd zitten in het DNA. Een organisme kan daarmee de mate van DNA repair vergroten of verkleinen. In theorie zou een organisme mutatie-vrij kunnen zijn als het heel veel tijd en energie zou stoppen in het onderhoud van zijn/haar DNA. Is dat slim? Een paar overwegingen:

1e: evolutie komt tot stilstand zonder mutatie. Een soort kan zich niet meer (genetisch) aanpassen aan de (veranderende) omgeving.
2e: stoppen met muteren is alleen slim als je 'perfect' bent (als soort). Als je nog wat verbeterpuntjes hebt (als soort) kun je beter blijven muteren om je zwakke punten weg te kunnen werken.
3e: besparen op DNA onderhoud kan op korte termijn een competitief voordeel opleveren, maar misschien niet op lange termijn

In het volgende blog een verrassende manier waarop de sterke en zwakke punten van DNA aan het licht gebracht kunnen worden.

Bron:

Tom Strachan, Andrew Read (2011) Human Molecular Genetics 4th edition, Garland Science, paperback, 781 pag. (wel wat duur, maar dan heb je ook een compleet overzicht van de menselijke genetica).

Aankondiging:

zondag 11 maart BBC2 22:00 deel 2 van de fantastische 3-delige documentaire Orbit: Earth's extraordinary journey. Over de effecten die de baan van de aarde om de zon heeft op het leven op aarde. Ik heb de eerste aflevering gezien: echt de moeite waard!

RNA ligase

'Designer enzymes',
Michael P. Robertson and William G. Scott,
Nature 16 Aug 2007

 

"The authors used their method to isolate RNA ligase enzymes, which catalyse the formation of a bond between two pieces of RNA." (klik op figuur voor vergroting)
(het artikel is gratis, even googelen op de titel.) In rood de phosphodiester binding die twee RNA fragmenten verbindt.
Dit betekent dus dat de synthese van RNA gekatalyseerd wordt door een RNA ligase enzyme.

Oorspronkelijk bericht: Potential Origin of Primordial Protein Enzymes.
(met dank aan Martin voor de link). Let vooral op het kritisch kommentaar van Robert Shapiro er onder, die uitlegt waarom het onderzoek van Seelig and Szostak niet bijdraagt aan het Origin of Life onderzoek.

Behalve RNA ligase zijn er ook DNA ligases.

Sorry, dit is even een rommelig blog, het ging me vooral om het plaatje dat niet in een comment past.

Stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven

Ik schreef eerder dat DNA kennelijk voldoet, want het heeft al 3 miljard jaar niet onverdienstelijk zijn functie vervult als erfelijkheids molecuul. Maar dat is wat kort door de bocht. Dat bewijst niet dat de dubbele helix opzich stabiel is. De stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven.

Aanstaande maandag 5 maart begint er een 4-daags congres Maintenance of Genome Stability op de Bahamas met als onderwerpen:

DNA repair, replication and recombination
DNA repair and genome stability
DNA damage checkpoints and the cell cycle
Genome instability, disease and aging

Honderden wetenschappers waaronder de Nederlander Jan Hoeijmakers zullen zich buigen over de vraag hoe de cel schade aan DNA repareert. Hoeijkmakers "cloned the first of many human DNA-repair genes and discovered the strong evolutionary conservation of DNA repair systems in general".

DNA blijft intact niet alleen dankzij zijn chemische stabiliteit van de dubbele helix, maar mede dankzij een waanzinnig complex DNA repair systeem (enzymen) dat uit tientallen genen bestaat. Als die repairsystemen niet goed werken wordt je ziek:

Retinoblastoma, Bloom syndrome, DiGeorge syndrome, Ataxia telangiectasia, Xedorerma pigmentosum, Cockayne's syndrome, Nijmegen Break syndrome, Werner syndrome, Non-polyposic hereditary colon cancer, breast cancer, ...

De oorzaken van DNA schade zijn velerlei:

bron: http://www.genomic-instability.org/

Laten we zeggen dat vanaf haar oorsprong DNA op zichzelf stabiel genoeg was om te komen tot het stadium van een eencellige eukaryote om vervolgens in staat te zijn om systemen te ontwikkelen die de integriteit van het genoom konden onderhouden door repair activiteiten. Want die repair systemen zijn grotendeels hetzelfde in gist en mens (evolutionair geconserveerd).

Natuurlijk kan een repair systeem niet een fundamenteel instabiel molecuul in stand houden, maar als DNA stabiel genoeg was, dan hadden we geen repair systeem nodig.

Op 13 mei houdt Jan Hoeijkmakers de Paradisolezing: Genonderhoud - het geheim van gezond oud.

Postscript zaterdag:

Nuttig als aanvulling: ancient DNA (bijv. van Neanderthaler, mammoet) is meestal of gemummificeerd of bevroren DNA, maar sterk beschadigd (gemuteerd, gefragmenteerd). Ancient DNA is enerzijds bewijs dat onder gunstige omstandigheden DNA niet onmiddellijk totaal uit elkaar valt als het organisme dood is, maar anderzijds een duidelijk bewijs dat je een levende cel nodig hebt met DNA-repair systemen om DNA intact te houden. De zwakheden van DNA worden blootgelegd in: 'Patterns of damage in genomic DNA sequences from a Neandertal'.