Het ontstaan van het leven en de zin van het leven

In mijn vorige blog rapporteerde ik over het spannende onderzoek van Nobelprijswinnaar Jack Szostak. Hij was er voor het eerst in geslaagd een werkende primitieve cel 'te maken' met daarin RNA moleculen die zichzelf kunnen kopiëren. Dat laatste, RNA moleculen die zichzelf kopiëren binnen een cel, was nieuw. Op zich was het al eerder gelukt om RNA zichzelf te laten kopiëren zonder hulp van enzymen in een reageerbuis, en was het gelukt om uit vetzuren een cel te laten maken, maar de combinatie van die twee (RNA dat zichzelf kopieert binnen een cel) was nog niet gelukt. Nu dus wel.

Ik beschreef 'het voordeel' dat RNA had om in een cel te zitten, maar merkte dat Szostak niet vermeldde wat 'het voordeel' van een primitieve cel was om zelfkopierend RNA mee te dragen ('voordeel' in overdrachtelijke zin). Een paar dagen later ontdekte ik een publicatie van Szostak uit 2012 [1] waarin hij beschrijft dat RNA de aanmaak van componenten van de membraan kan katalyseren. Kijk! Dat is interessant! Szostak had ook over 'het probleem' nagedacht, maar had het niet in zijn Science publicatie beschreven.

Dus, wat is het resultaat? We hebben nu 'een systeem' met 2 hoofdcomponenten: 1) een simpel membraan en 2) een zichzelf kopiërend RNA molecuul. Plus uiteraard een aantal 'hulpstoffen' (magnesium, citraat, ...). Het mooie van dit systeem is dat de twee hoofdcomponenten elkaar positief beïnvloeden [2]. Een symbiose: beide partijen 'profiteren' van de samenwerking. Dus, als dit soort systemen ontstaan, dan is de kans kleiner dat ze het volgende moment weer uit elkaar vallen. Immers, ze bevorderen elkaars synthese. Ze houden elkaar in stand. Zo'n systeem is niet onverwoestbaar, maar is stabieler dan een systeem waarbij de componenten elkaar niet in standhouden en als los zand aan elkaar hangen. De gemiddelde levensduur van zo'n symbiotische combinatie zal groter zijn.

Nog anders gezegd: als er een onderdeel van een systeem is dat niet bijdraagt aan het voortbestaan van het geheel, dan kan het gemist worden. En als die component door toeval zou verdwijnen, zou het systeem gewoon blijven voortbestaan. Het is tenslotte een niet essentiële component. Zo blijven er hoofdzakelijk systemen over die alleen noodzakelijke componenten bevatten.

Dat is al een belangrijk inzicht, maar er komt nog iets bij. Beide hoofdcomponenten kunnen zichzelf kopiëren. Het RNA kopieert zichzelf, het produceert een replica van zichzelf en de primitieve cel kan door insnoering zichzelf opsplitsen in 2 delen. De cel heeft gedeeld. 

Szostak proto-cel die spontaan aan het delen is.
langgerekte vormen in de cel zijn RNA moleculen
(capture uit animatie) ©Exploring Life's Origin

Wat is het 'nut' hiervan? (nut: metaforisch gesproken). Dit: mocht één van de twee cellen (met inhoud) beschadigd raken en uitéénvallen, dan heb je de ander nog. Hetzelfde geldt voor RNA: mocht één RNA molecuul uiteenvallen dat heb je de kopie nog. Daarmee kan het proces zich herhalen. Daarmee is het niet 'einde verhaal'. Daarmee is het eerste leven niet onmiddellijk uitgestorven. Dit alles is conceptueel veel belangrijker dan technische details over Mg2+ en citraat.

Tibor Ganti:
The Principles of Life

Dit conceptueel inzicht had ik niet van mezelf. Ik had het gevonden bij Tibor Gánti: The Principles of Life, dat ik 10 jaar geleden gelezen heb en waarvan ik zeer onder de indruk was (en nog steeds ben). Gánti definieerde 'leven' als een 3 componenten systeem: 1) een chemische subsysteem dat voor energie zorgt (metabolisme), 2) een chemisch informatiedragend subsysteem (erfelijkheidsmolecuul) en 3) een chemische membraan subsysteem. Twee subsystemen zijn makkelijk te herkennen in het Szostak systeem: de membraan en RNA als informatiedrager. Gánti had al beschreven dat de subsystemen elkaar 'in leven moesten houden'. Dat is prachtig herkenbaar in de overwegingen die Szostak had bij het ontwerpen van zijn protocel. Ik weet niet of Szostak Gánti gelezen heeft, maar het kan haast niet anders. Of hij was slim genoeg om het onafhankelijk te bedenken.

Nu was ik indertijd tegen een probleempje aangelopen bij het Gánti model van het leven: de eerste informatiedrager en erfelijkheidsmolecuul kán niet DNA zijn geweest. Gánti wist dat, want hij had DNA niet gespecificeerd als informatiedrager. Dat kon hij ook moeilijk doen want zijn systeem was enzym-vrij, en voor de synthese van enzymen heb je DNA nodig. Het kan dan ook niet anders dan dat het vroegste informatiesysteem RNA geweest moet zijn. Een andere informatie drager kennen we niet. Inderdaad, Gánti bleek in latere edities van zijn boek een RNA-world in gedachten te hebben.

Ik heb de verbeterde versie van dit vervolg blog over Szostak (exclusief het stukje over Gánti) aangeboden aan Pandas Thumb (zeer bekend en gezaghebbend blog ter bestrijding van creationisme in de USA). Het is geaccepteerd en zal vandaag of morgen verschijnen. [inmiddels is het verschenen: hier ] Daar ben ik blij mee. Ik had me verbaasd over het feit dat de bloggers van Pandas Thumb het hele Szostak artikel over het hoofd hadden gezien. Dat wordt nu rechtgezet. Ben benieuwd naar de reacties.

Filosofisch naschrift:

Wat is de zin van het leven?

Een bioloog mag die vraag niet stellen. Maar een filosoof wel. Als we bij het begin beginnen: het begin van het leven is een simpele vetzuur-membraan met daarin relatief kort, zelf-replicerend RNA. Wat is de zin daarvan? zou een hypothetische toeschouwer in die tijd gevraagd kunnen hebben. Het zijn systemen die stabieler zijn dan andere en daardoor blijven bestaan. En nakomelingen achterlaten. Maar waarom zou 'je' dat willen? Die primitieve systemen willen helemaal niets. Het leven is begonnen met moleculen en cellen die helemaal niets konden willen. Het lijkt alsof ze willen voortbestaan en zich willen voortplanten. Wij zijn uiteindelijk het gevolg daarvan. Wij stellen de vraag naar de zin van het leven. Een onbeantwoordbare vraag, wat mij betreft. Ik vind de vraag naar waar we vandaan komen vele malen fascinerender. Voldoende fascinerend voor een heel mensenleven. Je moet er toch niet aan denken dat je een heel leven geleefd hebt zonder die vraag te stellen? Dat zou pas een zinloos leven zijn!

Bronnen

1. Jack W Szostak (2012) The eightfold path to non-enzymatic RNA replication, Journal of Systems Chemistry 2012, 3:2 (Open Access)    
2. Dit wordt ook wel Collectively Autocatalytic Systems genoemd (in which the members catalyze each other’s formation) bekend geworden door het theoretische werk van Stuart Kauffman.

Postscript

14 dec 2013
Een Engelse versie van dit blog is verschenen op Panda's Thumb,  onder de titel New Szostak protocell is closest approximation to origin of life and Darwinian evolution so far ( 13 Dec 2013)

Synthese van primitief leven in het lab: RNA + vetzuur + magnesium + citraat

Jack Szostak ©Science

Het is voor het eerst gelukt om RNA-replicatie aan de gang te krijgen binnen in een primitieve cel in het laboratorium. Dit is een belangrijke stap om leven te creëren in het laboratorium en op die manier inzicht te krijgen in het probleem van het ontstaan van het leven op aarde. De resultaten werden afgelopen vrijdag 29 november in Science gepubliceerd.

De meeste Origin of Life onderzoekers werken met de hypothese dat het huidige leven –dat op DNA en eiwit is gebaseerd– voorafgegaan moet zijn door een RNA wereld ('RNA World'). Dat is een hypothetische fase in de oorsprong van het leven waar DNA en eiwitten nog geen rol speelden. RNA functioneert daarbij als het 'erfelijkheidsmolecuul' in plaats van DNA en tegelijk als enzym in plaats van eiwitten. Het probleem om voldoende lange stabiele RNA moleculen te laten ontstaan en het RNA zichzelf te laten vermenigvuldigen (RNA replicatie) zonder de hulp van enzymen was al eerder opgelost [1]. Magnesium ionen ( Mg²⁺⁺ ) bleken daarbij cruciaal. Maar dat leverde ook een groot probleem op als je deze processen in een primitieve cel [2] wilde laten verlopen. Het magnesium brak de membraam af. Het leek er dus op dat je óf RNA replicatie kunt hebben buiten een cel, óf niet-replicerend RNA binnen een cel. Het één sloot het ander uit. Nu hebben ze dat dilemma opgelost met citraat [3]. Het citraat beschermde de membraan tegen afbraak door magnesium, maar het magnesium bleef in voldoende mate beschikbaar voor RNA-replicatie. Dus de formule voor een primitieve cel ziet er betrekkelijk simpel uit:

RNA + vetzuur + magnesium + citraat. 

Andere onderzoekers zijn het er over eens dat het een belangrijke stap is in de richting van het creeëren van synthetisch leven in het lab.

Wat mij verbaasde als chemisch leek is dat de onderzoekers honderden chemische stoffen moesten testen voordat ze op citraat kwamen (een zeer tijdrovende en frustrerende klus). Ik dacht dat die kennis wel aanwezig was. Maar als dit soort kennis niet aanwezig is, dan is het geen wonder dat men het Origin of Life probleem niet kan oplossen. De stagnatie lijkt dus veroorzaakt te worden door fundamenteel 'onoplosbare' chemische problemen. Maar in feite zijn de chemische eigenschappen van moleculen en combinaties daarvan gewoon niet volledig bekend. Maar dan is er reden tot optimisme. Want die kennis is te verwerven door trial-and-error onderzoek en stug volhouden.

Er zijn enige kanttekeningen te maken bij deze resultaten. Szostak zelf merkt op dat citraat niet spontaan gevormd zou kunnen worden op de primitieve aarde [4]. Hij zoekt verder naar een alternatief.

We hebben nu een primitieve cel met RNA die zich onder bepaalde omstandigheden zou kunnen delen met behoud van de RNA polymeren die er in zitten. Dan heb je in principe de basis voor Darwiniaanse evolutie [5]: als er verschil is in efficiëntie waarmee RNA zich repliceert en 'cellen' zich delen, dan zullen de efficiëntere cellen relatief in aantal toenemen ten opzichte van de minder efficiënte. Méér heb je niet nodig voor evolutie. Dan wordt het voor een (evolutie)bioloog ook interessant! Vragen als: wat 'doet' die cel nu eigenlijk voor nuttigs? of: is dit wel écht leven? zijn niet relevant voor de vraag of er evolutie plaats vindt. Als er variatie is in efficiëntie en als dat op de één of andere manier overgeërfd kan worden, staat de weg open voor Darwiniaanse evolutie.

Echter, de cruciale vraag lijkt mij deze: draagt RNA in de cel bij aan de efficiëntie van het hele gebeuren? Helpt RNA de celdeling? Helpt de celmembraan RNA replicatie? Pas dan heb je een winnend team van RNA-replicatie en celdeling. Misschien zullen cellen zonder RNA zich net zo goed of zelfs beter delen? Voor zover ik kan zien zijn het gewoon losse componenten. Het is mogelijk dat de membraan een gunstig effect heeft op RNA replicatie doordat het voor hogere concentraties van betrokken stoffen binnen de cel zorgt. Dan heb je een eenzijdig gunstig effect van één component op de andere. 
De volgorde van het RNA molecuul (sequence) heeft geen enkele betekenis. Immers, de RNA volgorde codeert nergens voor [zie: Postscript]. Als het RNA voor membraan bouwstenen zou coderen, zouden beide componenten gunstige effecten op elkaar kunnen hebben. Omdat het RNA nergens voor codeert, zal de nauwkeurigheid van RNA replicatie ook geen enkel positief of negatief effect hebben op het hele systeem. In het leven zoals we dat nu kennen speelt de volgorde van het DNA een cruciale, onmisbare rol in het succes van de cel. Maar, er zit geen informatie in het RNA die de primitieve cel zou kunnen helpen om te overleven en zich te vermenigvuldigen. Het RNA is niets meer en niets minder dan een kort molecuul met willekeurige volgorde die zichzelf repliceert. Zondermeer een prestatie, maar het helpt de cel niet. Ik weet niet of de chemicus Szostak zich van dit probleem bewust is [6].

Bronnen

• Katarzyna Adamala, Jack W. Szostak (2013) 'Nonenzymatic Template-Directed RNA Synthesis Inside Model Protocells', Science 29 Nov 2013
• Robert F. Service  (2013) 'The Life Force', Science News Focus 29 Nov 2013 (is een goed en leesbaar achtergrond artikel met een stukje geschiedenis van het Origin of Life onderzoek en interview met Nobelprijswinaar Szostak)
• Researchers Find Missing Component in Effort to Create Primitive, Synthetic Cells, Science Daily 29 Nov 2013 (Science Daily biedt dagelijks gratis wetenschappelijk nieuws met achtergronden. Altijd goed leesbaar.)

 

Noten

 

1. Enzymen kunnen alleen met behulp van DNA en ingewikkelde machinerie geproduceerd worden. RNA kan zijn eigen vorming katalyseren; RNA-replicatie = een kopie van je zelf maken.
2. Een primitieve cel met een membraam levert in eerste instantie evenveel problemen als oplossingen op: het moet een lekkende membraam zijn om bouwstoffen naar binnen te laten gaan. De oplossing is de moleculen bij elkaar te houden in een compartiment ('compartmentalized') door middel van een afscheiding, een membraan. Als je dat hebt opgelost moet je vervolgens het probleem oplossen hoe je zo'n primitieve cel kunt laten delen waarbij de inhoud gelijk verdeeld wordt over de dochtercellen.
3. citrate: een stofje dat in buffer oplossingen wordt gebruikt en een rol speelt in metabolisme.
4. En ik als chemisch leek zou daar aan toevoegen: er zitten 7 zuurstof atomen in citraat en er was niet veel zuurstof aanwezig op de primitieve aarde toen er nog geen zuurstof in grote hoeveelheden door fotosynthese geproduceerd werd. 
5. In het Science artikel komt het woord 'evolutie'  helemaal niet voor. Wel in het interview dat Science met Szostak had ('The Life Force'). In het Science artikel is Szostak veel voorzichtiger, maar in het interview wil hij wel degelijk het ontstaan van het leven verklaren. Volgens mij kan er evolutie ontstaan onder de RNA moleculen in deze zin: sequenties die het makkelijkst repliceren (als die er zijn) zullen in frequentie toenemen. (toegevoegd: 3 Dec 2013)
6. Wie ben ik dat ik een kritisch commentaar durf te geven op het werk van een Nobelprijswinnaar?! Ik denk dat we moeten kijken naar het doel van dit experiment: is het uitsluitend het maken van een werkende minimale synthetische cel of een bijdrage aan de oplossing van het probleem van het ontstaan van het leven? Het eeste is beperkter, het tweede is een grote claim. Bij synthetisch leven mag je alle chemische stoffen toevoegen die nodig zijn. Bij Origin-of-Life experimenten alleen stoffen die abiotisch kunnen ontstaan. In de titel staat 'model protocells'; dat klinkt als synthetisch leven. Maar direct al in de Abstract staat 'prebiotically plausible protocell' en in het artikel staat driemaal 'prebiotically plausible', dat suggereert dat hij wel degelijk een synthetische cel wil maken die ook op de prebiotische aarde had kunnen ontstaan. Dus de twee doelen lopen door elkaar heen. Wat er ontbreekt aan dit artikel is een expliciete beantwoording van de vraag: zijn alle ingredienten die gebruikt worden in dit experiment prebiotically plausible? (dus niet alleen citraat). Aangezien hij een RNA primer en geactiveerde nucleotides toevoegt lijkt mij het antwoord: waarschijnlijk niet. En ook van de bouwstenen van de membraan had ik graag willen weten of ze prebiotisch kunnen ontstaan. (toegevoegd: 3 Dec 2013, gewijzigd: 4 dec)

 

Vorige blogs:

New origin of life model fatally requires a nonrandom protein, 24 dec 2012

achtergrond info:

Exploring Life's Origins (Szostak. tekst, illustraties, animaties)

Jack W Szostak (2012) The eightfold path to non-enzymatic RNA replication, Journal of Systems Chemistry 2012, 3:2 (Open Access) 

Volgende blog: 'Het ontstaan van het leven en de zin van het leven'  (12 dec)  

Postscript
9 Jan 2014

Een lezer merkte op: Er zit wel degelijk informatie in de volgorde van het RNA, namelijk de intrinsieke informatie over hoe datzelfde RNA gevouwen gaat worden. Dit is juist. Er is echter één kanttekening: er zit weliswaar 3D informatie in RNA (ook in de RNA-world), en er zit 3D informatie in DNA, maar dat zijn totaal verschillende soorten informatie! Ik zie geen geleidelijke evolutionaire overgang van informatie type 1 naar informatie type 2 mogelijk. Informatie in de RNA-world codeert voor bases, informatie in de DNA-world codeert voor aminozuren. En er is geen relatie tussen die twee omdat aminozuren op een heel andere wijze een 3D structuur bepalen dan bases in enkelstrengs-RNA een 3D structuur bepalen. De overeenkomst tussen beide informatie types is dat ze allebei 3D structuren bepalen, maar het verschil is dat ze dat op geheel andere, niet compatibele wijze doen.
Dat neemt niet weg dat 3D informatie in enkelstrengs RNA ook tegenwoordig nog steeds een rol speelt. De DNA-eiwit informatie is te beschouwen als een toevoeging aan de RNA-informatie.

24 november 1859: On the Origin of Species verschenen

Ik vind 24 november wel een aardige aanleiding om even de aandacht te vestigen op het feit dat er in 2013 maar liefst vier nieuwe evolutie studieboeken zijn verschenen. Immers, vandaag is het precies 154 jaar geleden dat de eerste druk van On The Origin of Species verscheen (24 november 1859).

Freeman, Herron
5th edition

Strickberger's Evolution
5th edition

Douglas Futuyma
third edition

Losos,
Princeton Guide to Evolution
1st edition

De eerste drie boeken zijn nieuwe, herziene edities van titels die al jaren gebruikt worden bij het evolutiebiologieonderwijs op universiteiten wereldwijd. Er zit 5 – 8 jaar tussen de verschillende edities. Deze studieboeken hebben 1 of 2 auteurs. De vierde (Losos, 2013), is geen standaard evolutiehandboek. Het heeft meer dan 100 auteurs en 107 hoofdstukken. Ik zou het daarom eerder een 'Encyclopedie van Evolutie' noemen, een naslagwerk.

Terzijde: het is grappig te bedenken dat in 1986 Michael Denton's Evolution: A Theory in Crisis verscheen. Net zoals ik mij afvraag of de economische crisis nu wel of niet officieel definitief voorbij is, zullen buitenstaanders zich afvragen of de crises van de evolutietheorie al voorbij is? Kan een crisis 27 jaar duren? Ook aardig is: "Death of Darwinism" die al vaker is afgekondigd. Recentelijk verscheen het boek The Death of Evolution: Restoring Faith and Wonder in a World of Doubt:

"For decades, Darwinian evolution has been taught in classrooms as gospel. But now, 150 years after the publication of Darwin's The Origin of Species, renowned scientists are acknowledging that evolution is not only theory but speculation that has led to false conclusions about creation, science, and culture. ...
As Jim Nelson Black points out in these pages the dictatorship of Darwinism is about to run its course" ...
"Any theory that defies obvious reality so blatantly as evolution cannot long survive". (bron)

Het wil maar niet lukken met de dood van evolutie. Tenminste, als je af mag gaan op deze nieuwe evolutie studieboeken.  

Evolutiehandboeken willen een complete en up-to-date inleiding geven tot het vakgebied evolutiebiologie. Ze zijn dan ook omvangrijk: tussen de 500 en 800 pagina's en altijd rijk geïllustreerd. Ze zijn in de loop der jaren in omvang toegenomen doordat er nieuwe ontwikkelingen in zijn opgenomen. De boeken hebben verschillende accenten en benaderingswijzen. Het aantrekkelijk van 'Strickberger' (dat niet meer door Strickberger zelf is bewerkt, maar grondig is herschreven door Hall en Hallgrímsson) vind ik de aandacht voor de kosmologische context. Zie voor toelichting mijn blog van 2 april 2013: Evolutiehandboeken beoordeeld vanuit het Big History perspectief. Freeman en Herron werd voor onderwijs aan biologiestudenten gebruikt door Gerdien de Jong (Universiteit Utrecht). 

Voor een uitgebreide lijst van evolutiestudieboeken zie hier, idem met korte beschrijvingen zie hier op mijn website.




Ook ter gelegenheid van de verschijning van The Origin of Species een nieuw review van 'een oud boek' van de wetenschapshistoricus Barry Gale (1982) Evolution Without Evidence gepost vandaag op mijn WDW website. Het geeft steun aan ideëen die ik onafhankelijk had ontwikkeld. De vraag die aan de orde komt is: had Darwin in 1859 voldoende bewijsmateriaal om zijn evolutietheorie te onderbouwen en zijn lezers te overtuigen? Ik schreef daar al kort over in een vorig blog: 12 februari: geboortedag Charles Darwin (12 Feb 2007). (evolutie.blog.com is mijn vorige blog provider, die was helaas te traag en slecht bereikbaar).

Postscript

15 Dec 2013

In BioNieuws (14 Dec) zag ik The Cambridge Encyclopedia of Darwin and Evolutionary Thought die ook in 2013 verschenen is! Het is wel vergelijkbaar qua omvang maar niet inhoudelijk met de bovengenoemde werken. Dit werk is een uitgebreide verzameling van wetenschapshistorische essays over Darwin en de Evolutietheorie ge-edit door de bekende 'evolutiefilosoof' Michael Ruse. Bevat interessante artikelen (ook van de Nederlandse biologiehistoricus: Bert Theunissen), maar nog duurder dan de rest, zelfs de eBook versie is $140.