Waarom hebben we zoveel parasitair DNA?

Een vorig blog gaf een terugblik op The Selfish Gene van Richard Dawkins. Het surplus aan DNA dat je bij de meeste soorten aantreft werd door Dawkins verklaard als parasitair DNA. Maar is dat een verklaring of een beschrijving? Parasitair DNA is op zijn minst ballast en misschien wel nadelig voor het aantal nakomelingen dat een organisme kan voortbrengen. In de strijd om het bestaan zullen individuen met minder ballast het winnen.

Een team van 8 roeiers met 1 stuurman zal het winnen van een boot met 2 roeiers en 20 personen die helemaal niets doen. Waarom is die overbodige ballast niet over boord gezet? Om een idee te krijgen over de verbijsterende verschillen in DNA hoeveelheden, hier een recent overzicht gebaseerd op 10.000 soorten:

Enorme verschillen in genoom grootte [1]
rode ster is de mens. Schaal is logaritmisch.
klik op plaatje voor vergroting

 

Wat opvalt is dat vogels en zoogdieren niet het meeste DNA hebben. Sommige kikkers hebben méér DNA dan sommige zoogdieren. Alle salamanders en longvissen hebben vele malen meer DNA dan vogels en zoogdieren. Bizar. Wat doen ze met zo veel DNA? Nog bizarder: Protozoa, dat zijn eencellige diertjes, hebben een spreiding van meer dan 10.000 in hoeveelheid DNA. Bovendien heeft een groot deel van de Protozoa 10 maal zoveel DNA als de mens. Wat doet een eencellige met al dat DNA? Ongeveer de helft van alle planten, waaronder vele die we in de tuin hebben staan, heeft meer DNA dan wijzelf. Is dat allemaal functioneel? En dan te bedenken dat het genoom van de mens zelf uit 90% junk DNA bestaat. We zouden met 10% genoeg hebben. Tot op de dag van vandaag heeft nog niemand aan kunnen tonen dat alles of zelfs maar de meerderheid van ons DNA een nuttige functie heeft. Voorbeeld: we weten dat 50% van ons DNA transposons zijn [2]. Dat zijn stukken DNA die niets anders doen dan zichzelf vermenigvuldigen en zich op willekeurige plaatsen in chromosomen integreren (vaak terug te vinden als introns midden in genen!).

Het woord infectieziekte dringt zich op. Een virusinfectie is misschien wel een goede vergelijking. We hebben allemaal een permanente infectie in ons DNA. Maar is er dan geen afweersysteem dat dit soort DNA herkent en verwijdert? Zoals het immuunsysteem doet met virussen en bacterieën? Googelen levert niet veel op over zo'n afweersysteem in de mens. Wel bestaat er een mechanisme dat de transposons inactiveert, zodat ze zich niet verder kunnen verspreiden [3]. Dat is iets, maar ze blijven aanwezig. Dat mechanisme is kennelijk niet effectief in het verwijderen van parasitair DNA. Anders hadden we wel een slanker genoom.

koekoek: broedparasitisme

 

Karekiet voert jonge koekoek
(foto van Wiebe Boogaard)

 

Laten we het probleem van parasitair DNA eens vergelijken met andere gevallen van parasitisme. Bijvoorbeeld broedparasitisme. Als een koekoek haar ei in een nest van een zangvogeltje legt en het koekoeksjong werkt alle eieren van de gastheer er uit, dan voert de zangvogel een jong van een andere soort en heeft hij zelf geen nakomelingen. Een dramatisch resultaat! Een voortplantingssucces van nul voor de gastheer. Toch heeft de koekoek zijn gastheren niet uitgeroeid. De koekoek zou ten onder gaan aan zijn eigen succes. Misschien switcht de koekoek van gastheren met sterke verdedigingsmechanismen naar de naïeve soorten. En begint het proces van voren af aan. Een evolutionaire wapenwedloop. In vergelijking lijkt parasitair DNA minder erg. Immers, een organisme met parasitair DNA in het genoom kan nog steeds zijn eigen genen doorgeven naar de volgende generatie. Weliswaar met een nutteloze ballast.

parasitaire darmflora?

 

darmflora (wikipedia)

Een ander voorbeeld: we zijn gastheer voor miljoenen bacteriën in onze darmen. De meeste zouden nuttige dingen doen, sommigen zijn schadelijk, sommigen zullen neutraal zijn. Maar kunnen we het niet zonder? Al die bacteriën moeten ook eten. Als er veel nutteloze bacteriën zijn is dat ook ballast. Het is al langer bekend dat landbouwhuisdieren die antibiotica krijgen sneller groeien [4]. Door hun werking worden dergelijke antibiotica wel groeibevorderaars of voerbespaarders genoemd. Dat effect wordt toegeschreven aan eliminatie van mee-eters in de darmen. In die zin zijn ze schadelijk. Maar heeft het effect op het aantal nakomelingen? En of het voor de mens op gaat weet ik niet.

Hoe nadelig is parasitair DNA?

Hoe erg is overbodig DNA? Wat is het evolutionaire nadeel van 90% overbodig DNA? Een griepje gaat over, maar dit zit permanent in ons DNA. Misschien is het niet van voldoende belang in een organisme als de mens om alle overbodig DNA te verwijderen? Misschien hebben we niet de juiste middelen om het te verwijderen. Of misschien zitten we midden in een langdurig evolutionair proces van verwijderen. Hoe kunnen we de oplossing van dit probleem een stukje dichterbij brengen?

Stel dat al het overbodige DNA verwijderd zou zijn, dus ons genoom zou grofweg 10x kleiner zijn, dan zouden we een snellere celdeling kunnen hebben, en minder bouwstoffen en energie kwijt zijn aan het onderhouden van al dat DNA. De energie en bouwstoffen die de synthese van DNA kost [5], zou dan nuttiger gebruikt kunnen worden. Een baby in de baarmoeder zou sneller kunnen groeien en om een gokje te wagen, misschien zou een zwangerschap dan 8, 7, of 6 maanden duren? Alleen al vanwege een snellere celdeling. Organen met voortdurende celdeling zoals darmen en het immuunsysteem zouden dan efficiënter kunnen werken. We zouden sneller volwassen en geslachtsrijp zijn (op ons tiende?). We zouden ons sneller kunnen voortplanten. Een kortere generatietijd lijkt mij een evolutionair voordeel. Waarom is dit niet gerealiseerd?

Harde data

Er zijn data nodig. Zijn er voorbeelden van mensen met meer of minder DNA dan het gemiddelde? Ja, er zijn mensen met een 3 in plaats van 2 chromosomen nl. trisomie 13, 16, 18 of 21. Hierbij wordt tijdens de zwangerschap en na de geboorte een vertraagde groei geconstateerd. Maar dit kan ook veroorzaakt worden omdat specifieke genen die op dat chromosoom liggen in drievoud aanwezig zijn en die vertraagde groei komt niet per se door de totale hoeveelheid DNA. Dat levert dus niet de informatie op die we zoeken.
Maar misschien is er natuurlijke variatie in de hoeveelheid parasitair DNA die mensen hebben? Eerst: wat is eigenlijk de 'standaard' hoeveelheid DNA van de mens? Dat is lastig te beantwoorden. Er worden meestal sterk afgeronde getallen gegeven. De reden is dat bepaalde delen van het genoom (repeterend DNA) zeer moeilijk in kaart te brengen zijn. De nauwkeurigste die ik heb gevonden zijn:

3.320.602.130 baseparen (Ensembl) (ruim 3 miljard)
3.283.984.159 baseparen (Sanger)
3.231.297.122 baseparen (Genome Reference Consortium).
3,095,693,981 baseparen (wikipedia) (dd 11-02-2016)

3 054 815 472 baseparen (wikipedia) (dd 5-10-2023)

3,099,750,718 baseparen (ENSEMBL)

(haploide hoeveelheden, lichaamscel heeft dubbele)

Het verschil tussen hoogste en laagste is ruim 89 miljoen baseparen! Dat is de grootte van chromosoom 16! Op deze manier komen we helaas niet verder.

Hoe nuttig is parasitair DNA?

Zeer recent is ontdekt dat zo'n 2000 exons (een gen bestaat uit meerdere exons gescheiden door introns) afkomstig zijn van stukken parasitair DNA (ALU repeats, of ALU transposons) [6]. Dat wil zeggen: stukken repeterend DNA worden gekopieerd en ergens anders in het DNA ingevoegd. In de loop van de evolutie kunnen ze specifieke mutaties oplopen zodat ze worden afgelezen. Door toeval zijn nieuwe genen ontstaan. Van tenminste 18 van dergelijke nieuwe genen is bewezen dat ze eiwitten produceren. Nu moet nog bewezen worden dat die eiwitten nut hebben voor het organisme. 
Als ik hierover nadenk, dan zou dit verschijnsel een mogelijke verklaring kunnen vormen voor het bestaan van zoveel parasitair DNA. Stel dat je 1 miljoen identieke stukjes gerepeteerd DNA (ALU repeats) in het menselijk genoom hebt die alle dezelfde fingerprint hebben. Als er een mechanisme bestaat dat ALU repeats kan herkennen aan die fingerprint en kan verwijderen, dan zouden ze allemaal verwijderd worden. Alles of niets. Dat is dus inclusief de nuttige. Vanwege die paar pareltjes heeft de mens waarschijnlijk geen algemeen mechanisme om ALU repeats te verwijderen. Denk ik. Daarom bestaat ons genoom voor 50% uit nutteloos DNA met hier en daar een pareltje. Dat is mijn hypothese. Ondertussen zijn er ook ALU repeats betrokken bij erfelijke ziektes en kanker. Vervelend.

Een onbevredigende maar voorlopig onvermijdelijke conclusie: het hangt van de balans tussen gunstige en ongunstige effecten af hoeveel parasitair DNA er in het menselijk genoom blijft zitten. Uitrekenen kunnen we dat voorlopig nog niet.

Met andere woorden: zonder paranoïde schizofrenie geen John Forbes Nash en Vincent van Gogh!

Bovengrens nuttige informatie

11 feb 2016

Waar ik niet aan toegekomen ben: er is een theoretische bovengrens aan de hoeveelheid nuttige informatie dat een genoom kan bevatten, maar er is (kennelijk) geen bovengrens aan hoeveelheid nutteloos DNA. Volgens berekeningen ligt de bovengrens aan nuttige informatie voor het genoom van de mens op 15%. Dat zou neerkomen op een genoom van 500 miljoen baseparen. Volgens Ohno (1972) is het maximum 40.000 genen. Volgens Ensembl (2013) hebben we 20.848 eiwit-coderende plus 22.486 niet-coderende genen, totaal: 43.334 genen! 
Bij mijn weten heeft niemand een bovengrens aan nutteloos DNA berekend. Het kan uit de hand lopen (zie grafiek met hoeveelheden DNA in dit blog). Het is niet uit te sluiten dat de ene mens een miljoen baseparen méér heeft dan de ander (minder dan 0,1% verschil).

Noten

1. Alexander F. Palazzo, T. Ryan Gregory (2014) The Case for Junk DNA, PLOS genetics. Open Access.
2. DNA transposon-based gene vehicles - scenes from an evolutionary drive
3. Transposable element (wiki) (zoek op 'defense')
4. Bij toeval werd rond 1940 ontdekt dat kippen beter groeiden als kleine hoeveelheden antibiotica aan het voer waren toegevoegd. Dit zorgde dat ongewenste bacteriën in de darm werden ingeperkt en goede bacteriën de overhand kregen. 
5. Behalve de bouwstenen van DNA zelf (bases, fosfaat, suiker) bestaan chromosomen ook uit eiwitten (histonen). En vergeet niet dat er bij iedere celdeling ruim 6 miljard bases gekopieerd moeten worden! (2n=46)
6. Eli Eisenberg (2016) Proteome diversification by genomic parasites, Genome Biology,  30 January 2016. Open Access. Leesbaar.

 

Vorig blogs over dit onderwerp

• The Selfish Gene van Richard Dawkins 40 jaar geleden verschenen. Een terugblik 1 Feb 2016
• Evolutie blog: Introns voor beginuitknippenners (25 Jan 2011) gevolgd door een hele serie over introns.

 

Verder lezen

• Alu elements as regulators of gene expression Published online 2006 Oct 4
• Alu element wikipedia

Russische roulette baby's of Designer baby's? Introductie van een nieuwe term

Science 1 Feb 2016: eerste vergunning om embryo's te editen

bericht in Financial Times 1 feb 2016

Gisteren in DWDD een discussie over het nieuws dat het nu in Engeland toegestaan is om het DNA van menselijke IVF embryo's te editen voor research doeleinden, dus zonder het embryo terug te plaatsen en een zwangerschap te initiëren. Matthijs van Nieuwkerken liet de Financial Times zien, maar het stond ook in Science en Nature.

 
Behalve de duidelijke voordelen, kwam ook weer de term designer baby's voorbij als groot risico van deze techniek. Die term wordt al decennia in dit soort  discussies naar voren gebracht en ik erger mij er zo aan, dat ik ook een term voor de natuurlijke voortplanting wil introduceren:  

Russische roulette baby's

©wikipedia

Ieder ouderpaar dat op een natuurlijke wijze kinderen maakt, gebruikt de Russische roulette methode. De Russische roulette methode gaat als volgt: een revolver wordt geladen met één patroon waarna de cilinder een zetje krijgt (als een rad van fortuin), zodat onbekend is waar de kogel zich bevindt. Vervolgens zet iemand de revolver tegen zijn hoofd en haalt de trekker over. Als de kogel in de betreffende kamer zat, wordt deze afgevuurd met de dood als gevolg. Je moet wel gek zijn om Russische roulette te spelen. Kinderen maken is Russische roulette spelen. Vervang 'dood' door een erfelijke ziekte, 'kogel' door mutatie, de kans van 1 op 6 door de kans op een mutatie in het embryo die tot een erfelijke ziekte lijdt, en je hebt de Russische roulette methode voor het maken van babies. Omdat iedere natuurlijke zwangerschap een kans heeft op een embryo met een erfelijke ziekte en men nalaat om dat van tevoren te checken, is de term Russische roulette baby gerechtvaardigd. 

Is dit niet overdreven? De kans op een kind met een erfelijke ziekte is toch klein? Dat de kans op erfelijke ziektes klein is, doet niets af aan het feit dat het een gok is. Het is Russische roulette met een kleinere kans. Russische roulette is een catchy term waarmee ik wil aangeven dat de natuurlijke voortplanting in wezen een gokspelletje is. Mutaties zijn het gevolg van de eigenschappen van DNA. Die zijn dus onvermijdelijk. Bij natuurlijke voortplanting heb je die niet onder controle. Je hebt er geen weet van. Terwijl je het wel zou kunnen weten.

Pas wanneer men prenatale diagnostiek doet of een baby maakt via IVF en een DNA diagnose uitvoert, is men niet meer aan het gokken. Het bizarre is dat men in de media de methode waarbij ouders uit voorzorg hun embryo laten checken op bekende erfelijke ziektes, en in de toekomst laten editen, 'designer baby' noemt. Zelfs het Science artikel noemt dat woord. Baby's worden niet ontworpen als je een fout in het DNA corrigeert, net zo min als een oncoloog een patient ontwerpt als hij een tumor verwijderd. En net zo min als je bloeddrukverlagende middelen gebruikt. Niemand hoeft van mij zijn baby te laten checken, maar wees dan zo eerlijk te erkennen dat je in principe Russische roulette aan het spelen bent met je baby. Iedere keer wanneer ik dat woord 'designer baby' hoor, roep ik: Wat wilt U: een designer baby of een Russische roulette baby?

*) de enige kanttekening die je kunt maken is: is dat editen van het DNA van het embryo zelf niet een Russische roulette? Introduceert die methode zelf niet grotere risico's dan die probeert te corrigeren? Precies daarvoor is nu groen licht gegeven om de risico's vast te stellen en de methode te verbeteren. Wanneer onderzoekers en wetgevers overtuigt zijn van de betrouwbaarheid van de techniek zal pas de toelating komen om die ge-edite embryo's terug te plaatsen.

5 Feb: kleine verbetering in de tekst aangebracht

 

Bronnen

• UK scientists given green light to ‘edit’ genes in human embryos (ft)
• U.K. researcher receives permission to edit genes in human embryos (Science)
• UK scientists gain licence to edit genes in human embryos, Nature 1 feb 2016 (Gratis. Had ik gisteren niet kunnen vinden; artikel geeft insiders informatie over het onderzoek. Het blijkt fundamenteel-wetenschappelijk onderzoek  naar embryonale ontwikkeling te zijn). [4 Feb]
• Embryomodificatie: Annelien Bredenoord en Sjoerd Repping (DWDD)
• BM Henn, LR Botigué, CD Bustamante, AG Clark, S Gravel Estimating the mutation load in human genomes, Nature Reviews Genetics, 16: 333-343, 2015
• R. Isasi, E. Kleiderman, B. M. Knoppers 'Editing policy to fit the genome?', Science 22 Jan 2016
• Most people's DNA contains genetic mutations that are potentially lethal to offspring Nature 15 April 2015

The Selfish Gene van Richard Dawkins 40 jaar geleden verschenen. Een terugblik

Omslag van mijn exemplaar van The Selfish Gene, 1977

In 1976 verscheen de The Selfish Gene van Richard Dawkins. Dat is nu 40 jaar geleden. Matt Ridley mocht een terugblik schrijven voor Nature. Richard Dawkins is niet alleen controversieel buiten wetenschappelijke kringen vanwege zijn compromisloze atheïsme, maar in wetenschappelijke kringen bestaat er kritiek op bepaalde aspecten van zijn selfish gene concept.

Zo beschrijft Matt Ridley de centrale boodschap van The Selfish Gene: individuen  doen alles om in leven te blijven en zich voort te planten. Ze doen dat niet voor zichzelf, maar om hun genen door te geven. De heersende gedachte binnen de biologie vóórdat de The Selfish Gene verscheen, was dat organismen alles doen, hun leven riskeren, zich uitsloven om een partner te veroveren, en hun kroost van voedsel te voorzien en te beschermen, om de soort in stand te houden. Het selfish gene concept verving dat idee door een gene-centered view. Organismen bestaan (zie vorig blog over de vraag: Waarom bestaan muggen?) omdat ze gevormd zijn door genen die organismen aanzetten zich voort te planten. Dit verhaal heeft het overleefd schrijft Ridley ondanks een aantal wetenschappers die een iets gewijzigde versie van het verhaal vertellen.

Genen zijn de eenheden die blijven bestaan, géén chromosomen, géén individuen, géén groepen, géén soorten. Individuen zijn tijdelijke voertuigen voor genen. Organismen vergaan, genen blijven bestaan.

In het derde hoofdstuk merkte Dawkins terloops op dat het verschijnsel dat er veel meer DNA in organismes zit dan nodig is om voor eiwitten te coderen, verklaard moet worden als parasitair DNA. Het heeft geen functie, het is er domweg omdat het zichzelf vermenigvuldigd heeft. De paradox van het surplus aan DNA was opgelost.
Een paar jaar later vonden andere onderzoekers inderdaad stukken DNA die  zichzelf vermenigvuldigen blijkbaar zonder enig nut voor het organisme. Dat moet toch schadelijk zijn? Ondanks de enorme groei van kennis van DNA blijft het centrale idee dat het gen de eenheid van erfelijke informatie is overeind tot op de dag van vandaag, schrijft Ridley.

Dawkins erkende dat hij zijn Selfish Gene gebaseerd had op inzichten van William Hamilton, George Williams, John Maynard Smith en Robert Trivers. Maar deze evolutiebiologen erkenden op hun beurt dat Dawkins door zijn populair-wetenschappelijk boek de wetenschap vooruit had gebracht. 

Ook erkent Dawkins dat de titel die zijn uitgever suggereerde The Immortal Gene veel beter was geweest omdat het de aanhoudende kritiek dat levenloze moleculen niet egoïstisch kunnen zijn, omzeild had.

Ik zelf zet kritische kanttekeningen bij de bewering dat de paradox van het surplus aan DNA opgelost wordt door het simpelweg 'parasitair DNA' te noemen. Om de roeiboot metafoor te gebruiken: acht roeiers en één stuurman kan functioneel zijn, maar 2 roeiers met 25 niet-roeiers die zelf helemaal niets bijdragen aan het geheel, zijn evident ballast. Zo'n boot gaat het echt niet winnen van een boot waar alle personen roeien. Waarom wordt die ballast niet overboord gegooid? Je zult dus met iets beters moeten komen om die ballast te verklaren. Te meer omdat het in toenemende mate duidelijk wordt dat 90% tot 95% van het menselijk DNA niet voor eiwitten codeert of überhaupt iets nuttigs zit te doen. Ondanks luidruchtige pogingen om de meerderheid van DNA functioneel te verklaren. Daarover een volgende keer...


Matt Ridley: 'In retrospect: The selfish gene', Nature 28 January 2016. – Matt Ridley reassesses Richard Dawkins's pivotal reframing of evolution, 40 years on.
( is nu gratis te lezen! )