De volgende stap: het synthetiseren van het complete menselijke DNA

Menselijke chromosomen (aangekleurd) *)
©Science, Jun. 2, 2016 [1]

Is het technisch mogelijk om een mens te creëren op basis van synthetisch DNA? In principe: ja. In mijn vorig blog beschreef ik dat de eerste 6 chromosomen van de gist in het lab gesynthetiseerd zijn. Technisch gezien, kunnen we het. Sinds 2004 kennen we de basevolgorde van het menselijk DNA, dus dan kunnen we ook het totale menselijk DNA 'in de reageerbuis' synthetiseren. DNA is tenslotte een heel lang polymeer. Weliswaar is het duizenden tot miljoenen bases lang, maar omdat het een herhaling is van steeds dezelfde 4 bouwstenen A, T, C, G, kan het door een robot gesynthetiseerd worden. Simpel gezegd: het is een kwestie van opschalen van klein naar groot:

virus (Poliovirus)	0,007 miljoen base paren lang (7.500 bp)
Mycoplasma genitalium	0,5   miljoen base paren lang
bacterie (E. coli)	4     miljoen base paren lang
gist (S. cerevisiae)	12     miljoen base paren lang
mens (Homo sapiens)	3.000     miljoen base paren lang (3 miljard)

Nu is de gist nog niet compleet gesynthetiseerd, maar dat is een kwestie van een paar jaar. Het menselijke DNA is 250x zo groot. Dat vergt dus 250x zoveel geld, tijd, mankracht en laboratoriumcapaciteit. Game-changing technologische innovaties zijn dus nodig. Maar menselijke chromosomen zijn niet wezenlijk anders dan die van de gist (zijn beide eukaryoten).

 

Van gist naar mens

De stap van de ééncellige gist naar de mens is groot. Waarschijnlijk wordt gekozen voor de tussenstap muis, hond, varken, chimpansee. Wanneer dat gelukt is, kan de mens aan bod komen. Vanwege ethische bezwaren, zullen in eerste instantie menselijke cellen zoals HeLA cellen of fibroblast cellijnen gekozen worden. Die worden al jaren in het lab gekweekt en daar kleven geen ethische bezwaren aan. Daarna zouden organen of organoïden gemaakt kunnen worden.

 

Hoe?

Hoe zou dat in principe gaan met de mens? Het gesynthetiseerde DNA in de vorm van 23 paar chromosomen (dus een complete diploïde set van 46 chromosomen) zou in een genetisch lege menselijke eicel ingebracht kunnen worden en geïmplanteerd in een draagmoeder. Precies zo als het gaat bij IVF. Als alles goed gaat zou je na 9 maanden een baby hebben die volledig gebaseerd is op synthetisch DNA. 

 

Wie?

Ik denk dat als de techniek en ethiek zover is, dat bijvoorbeeld stellen met ongewenste onvruchtbaarheid, mensen met erfelijke ziektes, en homo- en lesbische stellen met kinderwens geholpen zouden kunnen zijn met de synthetisch DNA methode. Het zijn mensen die sowieso gekozen zouden hebben voor In Vitro Fertilisatie en/of draagmoeder. En deze techniek geeft de mogelijkheid erfelijke eigenschappen van de 'ouders' in het kind terug te zien. Dat is anders niet mogelijk voor deze doelgroep.

 

Waarom?

Ik heb me al langer met genetica van de mens beziggehouden en me zorgen gemaakt (zie: Hamilton William Hamilton's worries about the future of the human genome). Kinderen zijn te kostbaar en te belangrijk om aan het toeval over te laten. De gangbare voortplanting is een loterij. Dat heb ik in enig detail uitgewerkt in het blog: Russiche roulette of  Designer babies? Ouders willen hun kind de beste opvoeding en de beste opleiding geven, proberen hun kind af te houden van roken en andere slechte gewoontes, waarom zouden ze dan de genetische gezondheid aan het toeval overlaten? Welke ouder wil er geen geestelijk én lichamelijk gezond kind om het zo de beste kansen in de maatschappij te geven?
Wat mijzelf nog het meest motiveert om over synthetisch menselijk DNA te schrijven is het besef dat de oorzaak van medische problemen, invaliditeit, ouderdomskwalen, en de grootste rotziekte aller tijden, kanker, veroorzaakt worden door domme, blinde moleculen. Dat laat je toch niet gebeuren? Een mutatie is een ongewenste verandering in ons DNA. DNA is een chemische stof. We gaan toch niet ons lot in handen leggen van domme blinde moleculen? Dat deden we vroeger toen we niet beter wisten en niet beter konden. Nú weten we beter en kunnen we beter. Dan moet je ook handelen naar de kennis die je hebt. (zie verder: Levensbeschouwing hieronder.)

 

Wat?

-Technische verbeteringen: 

 
DNA is niet zo perfect (dit blog), het heeft zwakke plekken (dit blog), de stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven (dit blog). Denk aan retrotransposons (dit blog), virussen die in ons DNA zijn geïntegreerd, nutteloze introns (dit blog), en repetitieve elementen die de stabiliteit van ons DNA bedreigen en natuurlijk duizenden erfelijke ziektes (zoals bijvoorbeeld de 'Volendammer ziekte' waar ik vorig jaar over blogde). Ons DNA kan wel wat datacompressie en ruisonderdrukking gebruiken.
Die foute stukken DNA kun je makkelijk weglaten uit synthetisch DNA. Hoewel je tegenwoordig makkelijk fouten kunt corrigeren met CRISPR/Cas9 technieken, wordt dat bewerkelijk als je vele fouten wilt corrigeren en is het handiger om DNA op de computer te corrigeren en daarna synthetiseren. Dat is in de ware zin van het woord preventie van erfelijke ziektes. Niet wachten tot een erfelijke ziekte zich openbaart, maar van begin af aan DNA ontwerpen zonder erfelijke ziektes. En niet te vergeten de kans op kanker verkleinen (kankerspecialisten hebben daar vele ideeën over).

-Inhoudelijke verbeteringen:

 
In de verre toekomst, over zo'n 30 tot 50 jaar, als onze kennis voldoende gevorderd is, zou je ook meer inhoudelijke wijzigingen het menselijk DNA kunnen aanbrengen. Zoals de erfelijke aanleg tot obesitas, alcohol- en harddrug verslaving, moderne welvaartziektes, etc. Het zou mooi zijn als de synthetisch DNA methode onze ongunstige dierlijke kanten zou kunnen elimineren en onze goede eigenschappen zou kunnen versterken.

Waar?

De synthetische humane DNA techniek zal niet in de landen toegepast gaan worden met een sterke oppositie tegen bijvoorbeeld stamcelonderzoek, kloneren, prenatale diagnostiek, gentherapie, etc (VS, Europa). In Engeland is de mitochondrial replacement therapy toegestaan (dit blog), dus dat land maakt een kans. Ik verwacht dat China of Zuid-Korea het voortouw zullen nemen en een voorsprong zullen opbouwen. Dit ondanks Amerika het initiatief heeft genomen. Daar zal het minder controversieel, fundamenteel onderzoek plaatsvinden.

 

Keuzevrijheid

Omdat je werkelijk de volledige vrijheid hebt in de keuze van de DNA volgorde, zijn er ontelbare keuzes te maken:

• Je kunt het DNA van het toekomstige kind baseren op de DNA volgorde van de vader en de moeder (die je dus eerst heb moeten sequencen) zodat het kind op de vader en moeder lijkt.
• Je kunt het DNA nemen van de standaard Human Genome Sequence (aangenomen dat deze vrij is van erfelijke ziektes!)
• de vorige keuzes maar dan 'opgeschoond' DNA (dit begint op 'designer baby' te lijken, maar een mens wordt niet van de grond af aan ontworpen!)
• Je kunt een genetische kloon van vader of moeder maken 
• etc

Hoe dan ook, de volledige vrijheid om de DNA volgorde te kiezen is precies datgene waarin synthetische DNA zich onderscheidt van alle vormen van gentherapie.

 

Human Genome Project-Write

Ik heb me al langer met menselijke genetica beziggehouden (zie hier). Maar, ik ben niet de eerste die voorstelt om het menselijk genoom te synthetiseren en te verbeteren. Genetici hebben al gesproken over het 'Human Genome Project-Write' (HGP-write) [1,2]. Dit is het logische vervolg op het 'Human Genome Project-Read' dat reeds afgerond is. Als je de DNA volgorde gelezen hebt, kun je hem in principe ook schrijven. De doelstellingen die de auteurs noemen liggen op technologisch en medisch gebied [3].

 

Terughoudendheid

In mijn visie moeten er strikte kwaliteitseisen gesteld worden aan synthetisch menselijk DNA. Wordt er altijd opgeschept in commerciële kringen hoe snel DNA gesequenced kan worden, zelden zie je het foutenpercentage vermeld [6]. Bij de DNA synthese moet het foutenpercentage lager liggen dan dat bij het op natuurlijke wijze maken van een baby. Anders heeft de hele onderneming geen zin.
Er zijn redenen voor enige terughoudendheid en bescheidenheid: we weten nog steeds niet hoeveel genen de mens precies heeft en wat de functie is van alle DNA. En wetenschappers hebben het gist project nog niet eens afgerond. Bovendien kun je niet ervaring opdoen door te experimenteren met het maken van een mens en kijken of het werkt! Want stel dat het een baby met gebreken oplevert. Dat is in strijd met het doel om gezonde mensen te maken. En er is altijd een grote weerstand geweest tegen gentherapie die mogelijk effect heeft op de volgende generatie (germline genetherapy). Aan de andere kant maken mensen al duizenden jaren kinderen zonder dat ze verstand hebben van DNA.

 

Levensbeschouwing

Dat moleculen dode materie zijn, géén wil en géén bedoeling hebben zal ieder weldenkend mens, die een beetje goed opgelet heeft op school, accepteren. Het is wel een filosofische uitspraak, want niet empirisch te onderzoeken. Maar het zijn precies die blinde moleculen die ellende voor de mens veroorzaken. Dus, wat verhindert je dan om die moleculen te corrigeren? Nu zou je op grond van je levensovertuiging [4] principieel niet willen ingrijpen in het DNA [5]. Maar, de dagelijkse praktijk wijst uit dat niemand zich volgens dat principe gedraagt. Mensen nemen aspirine als ze hoofdpijn hebben. Hoofdpijn heeft moleculaire oorzaken. Dat is ook ingrijpen. Moleculen zijn niet heilig. Menselijke kankercellen zijn ook niet heilig en worden vernietigd. Respect voor moleculen en cellen is niet nodig. Respect voor mensen wel. 

 

 

Noten

1. Scientists reveal proposal to build human genome from scratch, Kelly Servick, Jun. 2, 2016 (is het commentaar van Science)
2. Jef D. Boeke et al (2016) The Genome Project-Write (Science 08 Jul 2016) is het artikel van wetenschappers.
3. "HGP-write will aim to address a number of human health challenges. Potential applications include growing transplantable human organs; engineering immunity to viruses in cell lines via genome-wide recoding; engineering cancer resistance into new therapeutic cell lines; and accelerating high-productivity, cost-efficient vaccine and pharmaceutical development by using human cells and organoids. 
4. Happy Bach BWV 35: "Gott hat alles wohl gemacht". Niet dus! "Den Tauben gibst du das Gehör, Den Stummen ihre Sprache wieder,". Niet dus!
5. In Duitsland zou er een "cultural aversion to interfering with nature" bestaan volgens een terloopse opmerking in een Nature artikel. Er wordt geen bron genoemd. Dat zou dan een niet-religieuze opvatting zijn. (30 maart 2017)
6. In Nature van 4 Aug 2021 vraagt een News artikel aandacht voor fouten in DNA studies:  Errors in genetic sequences mar hundreds of studies. Een ernstig probleem. Kennelijk zijn onderzoekers onkritisch en niet echt geinteresseerd in het elimineren van fouten in hun DNA onderzoek. Het is goed dat Nature daar aandacht aan geeft.
   

 

*) De foto aan het begin van het blog toont geen synthetische chromosomen, maar normale chromosomen die met geavanceerde chromosoomspecifieke kleuringstechnieken zijn aangekleurd.!

Postscript

NOS dinsdag 28 maart 2017:
Gezondheidsraad wil embryo's laten kweken voor onderzoek

"De Gezondheidsraad vindt dat er embryo's mogen worden gekweekt voor onderzoek. Wetenschappers kunnen dan erfelijke ziektes uit die embryo's halen. De raad adviseert de regering om de Embryowet aan te passen.
...
In de embryo's kan het DNA worden veranderd. Het 'zieke' DNA wordt eruit geknipt en daarvoor in de plaats komt een ander stukje DNA. Ouders met een erfelijke ziekte zoals de ziekte van Duchenne, taaislijmziekte of de ziekte van Huntington geven die dan niet meer door aan hun kind."

Commentaar: mogelijkerwijs is dat 'ander stukje DNA' gesynthetiseerd DNA. Een gen, of deel van een gen, kan makkelijk gesynthetiseerd worden.

Intelligent ontworpen DNA

Saccharomyces cerevisiae (gist)

In mijn vorig blog eindigde ik met "Over één ding zijn wetenschappers het eens: DNA wordt 'gelezen', 'gecopieerd', 'vertaald', maar niet 'geschreven'. Er bestaat géén DNA schrijfproces. Er is géén auteur."
Maar, er is één uitzondering op de stelling dat DNA niet geschreven wordt: door de mens gesynthetiseerd DNA. Synthetisch DNA.

16 gist chromosomen (Science 10 Mar 2017)

In de Science verscheen er een serie research artikelen die rapporteren over de synthese from scratch van de eerste 5 van de 16 chromosomen van gist (Saccharomyces cerevisiae). Dat betekent synthese vanuit losse bases en andere chemische componenten in het laboratorium. De onderzoekers hebben vervolgens de betreffende natuurlijke gist chromosomen  vervangen door de synthetische chromosomen. Daarna kwam het testen van de werkzaamheid van de gesynthetiseerde chromosomen. Het doel is alle 16 chromosomen van gist te synthetiseren.

Het motto is:

"je begrijpt pas iets als je het kunt maken"
"What I cannot create, I do not understand". 

Omdat het om miljoenen bases gaat [1], is de kans groot dat er iets fout gaat met de synthese en de gist een lagere fitness heeft, niet groeit, niet deelt of doodgaat. Daarom is het esentieel de synthetische chromosomen te debuggen (dit woord wordt letterlijk gebruikt in de publicatie's). In dit geval is het gebruik van een term uit de computerwereld volkomen terecht.

Maar het zijn niet alleen de zelfgemaakte fouten die ze willen corrigeren. In het wildtype gist DNA zitten vele zwakke risicovolle plekken zoals transposable elements en introns die ze weggelaten hebben in de synthetische chromosomen. Zeg maar: het verbeteren van wat de natuur heeft voortgebracht. Dat wil zeggen stabielere en gestroomlijnde chromosomen. We kunnen dus met recht zeggen dat deze chromosomen intelligent ontworpen zijn. Oftewel: Intelligent Design! En inderdaad: dit DNA is géén tekst, en bevat géén boodschap, maar heeft wél een auteur. Zelfs meerdere auteurs.

• Nature: Synthetic yeast chromosomes help probe mysteries of evolution 9 maart 2017
• Science: Building on nature's design 10 maart 2017

Noten

1. Het kleinste menselijk chromosoom, nr 21, is groter dan het totaal aan chromosomen in de gist. Het synthetiseren van menselijke chromosomen ligt dan ook nog buiten het bereik van de huidige technologie.

DNA is geen tekst, en bevat geen boodschap.

Perry Marshall 'Evolution 2.0'

Een bezoeker van mijn WDW website, Frank Visser, maakte mij attent op een boek van Perry Marshall die de eeuwigdurende strijd tussen creationisten en evolutionisten, die volgens hem in een impasse is geraakt, voorgoed wil oplossen.

Marschall is een perfect voorbeeld  van iemand die in de valkuil van de "DNA is informatie" metafoor is gevallen. Dat is de overbekende metafoor dat 'DNA een tekst is'. Die metafoor suggereert: mutaties in het DNA zijn spelfouten. Spelfouten leveren niets nieuws op. Spelfouten moeten gecorrigeerd worden. Met spellcheckers bijvoorbeeld. En er bestaan ook DNA-repair mechanismes: proofreading enzymes. Zie je wel!

In zijn review schrijft Visser:

"According to Marshall, gene mutations can be compared to typos in the text of DNA, and since typos make any text less readable, not more, he is skeptical of the neo-Darwinian thesis that mutations offer the raw material for natural selection to work on and to produce new species. Random changes into the code of DNA can only be harmful and unproductive, given this metaphor." (bron)

Dat lijkt allemaal 100% Intelligent Design, maar Perry Marschall is niet afkomstig uit die kringen. Hij is een zakenman die zich bezig heeft gehouden met reclamemaken via Facebook en Google. En daar draait het allemaal om informatie.

Maar hij maakt dezelfde denkfout als de ID-gemeenschap. DNA is géén tekst, DNA is géén boodschap. DNA is het template op basis waarvan de cel machinerie eiwitten produceert. Als er een puntmutatie in het DNA optreedt gaat er geen tekst of boodschap verloren. Er wordt simpelweg een ander aminozuur ingebouwd in het eiwit. En daardoor veranderen de eigenschappen van een eiwit. Vaak zijn die veranderde eigenschappen nadelig. Maar niet per definitie! Soms is het bijzonder voordelig. Bij informatieoverdracht in de informatica is iedere fout ook echt fout.

De metafoor heeft twee gezichten, het is een Januskop. Het is waar dat puntmutaties ernstige erfelijke ziektes kunnen veroorzaken. Maar meestal hebben puntmutaties geen invloed op het functioneren van het eiwit. En soms zijn puntmutaties gunstig. In een volgend blog zal ik daar een frappant voorbeeld van geven. Dat zal duidelijk maken waarom de "DNA is een tekst" metafoor misleidend is.

 

Computercode

 
DNA wordt ook vaak vergeleken met computercode. Ook misleidend, hoewel iets minder gevaarlijk. Computercode is niet voor mensen bedoeld om te lezen. Het zijn instructies voor computermachines om uit te voeren. Dat lijkt al een beetje op het idee dat DNA instructies bevat om eiwitten te produceren. Maar één bitje ("0" of "1") fout in computercode is fataal. En dat geldt niet voor DNA. DNA is niet ontworpen om op een efficiënte manier een plant of dier te produceren. Bedenk dit: als DNA vergelijkbaar zou zijn met computercode, dan is het gecodeerd door de grootste amateur. De code is nl. in het geheel niet gedocumenteerd! Die programmeur heeft elementaire kwaliteitseisen over hoe je professioneel codeert aan zijn laars gelapt. Of zoals Daniel Dennett het uitdrukte: "the all-but-undecipherable 'spaghetti code' of the undisciplined programmers" [1]

"DNA bevat informatie", "DNA is informatie", "een gen bevat de informatie voor een eiwit" wordt vaak gezegd [6]. Allemaal prima, zolang je niet de conclusie trekt dat er dus Iemand moet zijn die die informatie in DNA heeft gestopt. Iemand die de tekst heeft geschreven. Want dan is die metafoor tot voorbij zijn breekpunt uitgerekt. Voor veel mensen, maakt die metafoor het uiteindelijk moeilijker om DNA en evolutie te begrijpen.

Helemaal rampzalig zijn uitdrukkingen  als "DNA is the book of Life" [2] en "DNA is the language of God" [3],[4].

Gisteren hoorde ik Rob van Hattum op de Paradisolezing in Amsterdam nog zeggen: "ja, dat CRISPR/Cas9 systeem, dat is een soort Wordprocessor"! Daar heb je het weer: 'wordprocessor' impliceert (onbedoeld) een tekst die door iemand geschreven is! Het klopt dat je met CRISPR/Cas9 genen kunt 'editen', maar je bent géén tekst aan het editen, maar machine instructies voor de regulatie en productie van eiwitten.

In een volgend blog meer over mutaties die iets nieuws opleveren.

Conclusie

Dat DNA wordt 'gelezen', 'gekopieerd'  en 'gecorrigeerd', de 'genetische code' wordt 'vertaald' zijn allemaal gangbare uitdrukkingen. Ook in de wetenschappelijk taal worden begrippen als 'transcriptie' van DNA (Latijn trānscrībō betekent overschrijven), 'translation' (vertaling!), mRNA (messenger-RNA = boodschapper-RNA!), 'proofreading' (een term uit de wereld van boekdrukkers!) [5]  gebruikt. Dat zijn allemaal begrippen die naar de menselijke taal verwijzen. We projecteren onze menselijke taalactiviteiten op biochemische processen. Maar in de wetenschap hebben die begrippen een duidelijk omschreven biochemische betekenis. Over één ding zijn wetenschappers het eens: DNA wordt 'gelezen', 'gecopieerd', 'vertaald', maar niet 'geschreven'. Er bestaat géén DNA schrijfproces. Er is géén auteur.

Postscript

9 jul 2018

Er is één uitzondering: als je DNA gebruikt om informatie op te slaan, bevat DNA natuurlijk informatie. Maar het is pas betekenisvolle informatie als je eerst de informatie codeert (vertaalt) voordat het in DNA opgeslagen wordt en later bij teruglezen weer interpreteert (vertaalt). Dit is ook de enige situatie waarbij je kunt spreken van 'het schrijven van' DNA (DNA synthesis machine). Zie: DNA digital data storage.

Noten

1. Daniel Dennett In: "From Bacteria to Bach and Back".
2. Is DNA the Language of the Book of Life? Feb 25, 2015 ageert tegen die uitdrukkingen
3. Francis Collins: 'The Language of God'. (Francis Collins was een christelijke wetenschapper, die titel was de grootste blunder van zijn leven!) 
4. Hier zie je de blunder begaan en in detail uitgespeld: The Language of DNA. Het is een ID website. NB: de website heet: "Explore God"! Het is al voldoende om DNA een taal te noemen om het bestaan van God te bewijzen! Zo simpel is dat! Zie de tabel in het midden van het stuk!
5. Als je proofreading opzoekt heb je  twee totaal verschillende betekenissen: "This article is about the detection and correction of errors in written work. For proofreading in DNA replication, see Proofreading (biology)."
6. Steven Benner: "The ability to store information is not very interesting for evolution. You have to be able to transfer that information into a molecule that does something.". geciteerd in Nature 28 Feb 2019