Waarom zijn corona virussen zo groot? KNAW lezing van Eric Snijder 19 mei 2020

Er is iets merkwaardigs met de corona virussen: ze zijn groter dan alle andere RNA virussen:

 

Corona virussen vallen op door hun uitzonderlijke genoomgrootte
dat geldt zowel voor SARS-CoV-1 als SARS-CoV-2 (Eric Snijder)

 

Corona virussen hebben een RNA genoom van plm. 30.000 bases en dat is 2x–3x groter dan de rest van de RNA virussen. Evolutiebiologen dachten altijd dat RNA virussen een beperkte grootte hadden omdat RNA een hogere mutatiefrequentie heeft dan DNA. Coronavirussen zijn geen retrovirussen, want op geen moment er is er DNA betrokken in de reproductie cyclus van het virus.

mutatiefrequentie mens t.o.v. virus (Eric Snijder)

 

De mutatiefrequentie van planten- en dierencellen is 1 op de 10⁹. Dat is 1 fout op de miljard gekopieerde bases. Onvoorstelbaar nauwkeurig! De mutatiefrequentie van RNA ligt rond de 1 op de 10⁴. Dat is 1 op de 10.000. Dat is een gigantisch verschil. Hoe kan dat? De verklaring is dat DNA stabieler is dan RNA èn dat op DNA gebaseerde organismes een uitgebreid foutcorrectiesysteem hebben. Een klein RNA virus overleeft een mutatiefrequentie van 1 op de 10⁴ (zie rekenvoorbeeld in kader). Maar hoe kan een groot corona RNA genoom zich handhaven? Waarom gaat het niet ten onder aan een steeds groeiend aantal (schadelijke) mutaties? Coronavirussen leven boven hun stand!

In een interessante KNAW online college wijst moleculair geneticus Eric Snijder (Universiteit Leiden) er op dat de grotere corona virussen een foutcorrectie gen (nsp14-ExoN) hebben opgepikt van een gastheer in de loop van hun evolutie. En dat gen is zeer waarschijnlijk de verklaring voor het grotere genoom van de coronavirussen. Kleinere RNA virussen hebben het niet. De grotere wel. Dat is een belangrijke hint. Dit is een spectaculaire vondst. Dat is nieuw voor mij. Het geheim van corona: een RNA virus met foutcorrectie! Evolutie tekstboeken moeten herschreven worden.

Manfred Eigen

Het idee dat er een relatie bestaat tussen genoomgrootte en een maximum aantal kopieerfouten, is afkomstig van Nobelprijswinnaar Manfred Eigen. Een bekende en beroemde naam in de evolutiebiologie. Hij heeft de begrippen error threshold, error catastrophe, Eigen's paradox in de jaren 70 in de evolutiebiologie geïntroduceerd. Al weer 50 jaar geleden. Ze zijn van blijvende waarde omdat die begrippen zo fundamenteel van aard zijn. En Eigen was niet eens een evolutiebioloog. Een foutcatastrofe betekent dat boven een bepaalde mutatiefrequentie een genoom van een bepaalde lengte niet meer in stand gehouden kan worden. Er zijn neutrale, negatieve en positieve mutaties. Als de negatieve mutaties niet worden gecorrigeerd, krijgt een soort last van een sterke negatieve selectie. Er blijven steeds minder gezonde individuen in leven. Tot er een kantelpunt wordt bereikt. En het genoom instort. De populatie sterft uit.

Toren van Pisa

Toren van Pisa ≈ korter genoom

hogere toren ≈ langer genoom valt eerder om

 

Speciaal voor onze vrienden in Italië: de toren in Pisa is een leuke illustratie van de error threshold. Een error threshold is vergelijkbaar met de hellingshoek van de toren van Pisa. Wanneer de hellingshoek groter is dan 5,5 graden (met gelijkblijvende hoogte) valt de toren om. Dat is letterlijk en figuurlijk het kantelpunt! Is de hellingshoek kleiner dan 5,5 graden dan kan hij nog eeuwen blijven voortbestaan. De maximale hellingshoek hangt af van de hoogte van de toren. Heb je een hogere toren dan is de maximale hellingshoek kleiner. Maak je de toren kleiner dan is het probleem ook opgelost. Maar als je technische maatregelen neemt om hem rechter te zetten of hem te verstevigen, dan blijft hij staan. En dat is gedaan met de toren van Pisa. Daarom valt hij niet om.
Vergelijk dit met het coronavirus. Een coronavirus (lengte 30.000 bases) is (voor zover nu bekend) groter dan alle overige RNA virussen. Het coronavirus 'valt om' als het 1 op de 10.000 of meer mutaties heeft [1]. Tenzij je een gen hebt dat het aantal fouten verlaagt tot bijvoorbeeld 1 op de 100.000. En precies dat is er aan de hand is met coronavirussen [2]. Coronavirussen hebben met een 'reparatiegen' hun genoom verstevigt zodat ze nog eeuwen kunnen blijven voortbestaan. Net als de toren van Pisa.

Corona virus gehoorzaamt Darwin

(Eric Snijder)

Prof. Eric Snijder benadrukt dat virussen de wetten van natuurlijke selectie van Darwin volgen. De evolutie van virussen speelt zich af in dagen, weken en maanden in plaats van miljoenen jaren. Dat zie je in de volgende 2 illustraties:

Links: rood = 1 virus deeltje. Rechts: na vermenigvuldiging
duiken twee blauwe mutanten op. (Eric Snijder)

in een andere gastheer is de blauwe mutant voordelig (Eric Snijder)
Er is positieve selectie voor de blauwe en negatieve selectie voor de rode mutant.

 

Genetische mutanten die het virus produceert komen in verschillende aantallen terecht in de volgende generatie. De gastheer bepaald welke mutanten het beste reproduceren. Het milieu selecteert. Dat heet natuurlijke selectie. In de plaatjes hierboven produceert een virus-stam behalve identieke kopieën (rood) ook een paar mutanten (blauw). In een andere gastheer is de oorspronkelijke virus stam juist ongunstig en kunnen alleen de nieuwe mutanten (blauw) vermenigvuldigd worden. De rode stam is vervangen door de blauwe stam. Eén mutatie, een puntmutatie, kan al voldoende zijn. En die variant produceert ook weer een paar mutanten (groen, oranje). There you have it: mutatie + selectie = evolutie. Prof. Snijder merkt op dat Darwin niets van virussen wist (klopt!), maar virussen gehoorzamen de wetten van Darwin. Dat komt omdat die wetten zo fundamenteel zijn. Alles wat zichzelf reproduceert met erfelijke variaties die voordelig of onvoordelig zijn afhankelijk van het milieu, is onderhevig aan natuurlijke selectie. Dat is evolutie.

Rekenvoorbeeld -Stel je hebt een genoom van 100 bases en stel dat je een mutatiefrequentie hebt van 1:10. Dat wil zeggen dat er bij iedere kopieerronde 10 gemuteerde bases en 90 intacte bases ontstaan. Als je 10 kopieer rondes achter de rug hebt en als er geen selectie optreedt, en als er steeds andere bases muteren, zullen er 100 bases van de 100 originele gemuteerd zijn. Dus alles is gemuteerd. Het origineel is verdwenen. Een meltdown.  -Stel dat je een mutatiefrequentie hebt van 1:100 dan zal er na 1 kopieer ronde maar 1 base van de 100 gemuteerd zijn en duurt het 100 kopieer rondes voordat alles gemuteerd is.  -Stel dat je een mutatiefrequentie hebt van 1:1000 dan zal er pas na 10 kopieer rondes 1 mutatie opgetreden zijn in 1 nakomeling. En pas na 1000 kopieerrondes is het hele genoom van 100 bases gemuteerd. Dit zijn rekenvoorbeelden. In werkelijkheid is een gemiddeld virusgenoom 10.000 bases lang en de mutatiefrequentie 1:10.000 en zal er dus na 1 kopieer ronde 1 base gemuteerd zijn. En duurt het theoretisch 10.000 kopieerrondes voordat het hele genoom weggemuteerd is (meltdown). Een coronavirus met een genoom van 30.000 bases zal met die mutatiefrequentie 3 mutaties hebben na 1 kopieerronde, en zal 3x zo snel tot meltdown komen.

Postscript: profetische uitspraken Mark Ridley

Twintig jaar geleden deed Mark Ridley profetische uitspraken in zijn voortreffelijke maar zeer ondergewaardeerd en vergeten boek Mendel's Demon dat in het jaar 2000 verscheen. 

Het boek heeft een blijvende invloed op mijn denken uitgeoefend. Hij schreef het vóór de SARS-1 en SARS-2 epidemie. Over RNA virussen schrijft hij de profetische woorden:
"Never has so much suffering been caused by so little nucleic acid" [5].
Inderdaad. Dat was naar aanleiding van polio, HIV en influenza. Zijn uitspraak is zeer van toepassing op SARS.
Ridley schat de mutatiefrequentie van RNA virussen op 1 : 10³ tot 1 : 10⁵. Als gemiddelde waarde neemt hij 1:30.000. Dat is toevallig de lengte van het SARS-CoV-2 genoom! Dat zou betekenen dat iedere kopie van het SARS-CoV-2 één puntmutatie heeft. En dit is te danken aan het RNA-polymerase die RNA moet kopieren. Zonder RNA-polymerase zou 1 op de 100 bases gemuteerd zijn, schrijft hij. Ridley wist toen nog niets van het unieke error-correctie mechanisme ExoN waar Eric Snijder het over heeft en waardoor corona virussen de uitzonderlijke lengte van 30.000 bases kunnen bereiken. Is de schatting van Ridley toeval? Of is de bovengrens van plm. 30.000 al 20 jaar hetzelfde? Misschien wijst de kloof in genoomlengte tussen corona en de andere RNA virussen (in de grafiek van Snijder) alleen maar op ontbrekende gegevens. Dat kan. Volgens Ridley hebben RNA virussen een genoomgrootte van 3.000 tot 30.000 bases. In dat geval ziten corona virussen gewoon aan de bovengrens van de genoomgrootte van RNA virussen. Verder meldt Ridley dat RNA virussen een variabele kopieerbetrouwbaarheid hebben. Ja, dat kan kloppen. De vraag is: is die variatie van dien aard dat je continuïteit moet verwachten in genoomgrootte of is het ExoN gen zo uniek en zo effectief dat er een kloof ontstaat in genoomgrootte? Verder onderzoek zal het leren. We hebben van Ridley geleerd dat er een noodzakelijk verband is tussen kopieernauwkeurigheid en genoomgrootte. Die het weer van Eigen heeft geleerd. 

Conclusie: het corona virus heeft een genoomgrootte dat aan de bovengrens zit van wat een RNA virus met een RNA-polymerase en een daarbij horende mutatiefrequentie kan bereiken. 

Wat er ontbreekt in het verhaal van Eric Snijder is de mutatiefrequentie van SARS-CoV-2 [7] en een berekening wat dat betekent voor de maximale lengte van het virus [6]. En nog belangrijker: hoe is de mutatiefrequentie met en zonder dat speciale proofreading gen ExoN? Ik vond in de literatuur [3] dat het experimenteel uitschakelen van ExoN in SARS-CoV-1 een 21-voudige verhoging van het aantal mutaties tot gevolg had! Dat is inderdaad een heel groot effect. De functie van het ExoN is daarmee voorlopig redelijk goed aangetoond: proofreading. Het is dan even niet zo belangrijk hoe het virus aan dat gen komt (gestolen of niet). Belangrijk is het effect dat het heeft. Dit zou de discontinuïteit van genoomgrootte kunnen verklaren:  er zijn virussen die ExoN hebben en zij die het niet hebben. De haves and have-nots. De coronavirussen als de elitevirussen!

Een andere vraag is: een hoge mutatiefrequentie is toch juist voordelig voor het virus? Denk aan HIV en influenza. Snellere evolutie is immers voordelig om je gastheer te slim af te zijn. Maar het nadeel is dat als je veel genen hebt die bepalend zijn voor je succes in de nieuwe gastheer (de mens), dan wil je die genen ook niet kwijtraken door mutatie. Ik geeft toe: dit is een lastig probleem. Misschien zijn er twee oplossingen voor hetzelfde probleem.

Ik vind een grote discontinuïteit evolutionair gezien onwaarschijnlijk. Er zullen vast vele manieren zijn om de replicatiebetrouwbaarheid te verhogen met tussenliggende betrouwbaarheden. Er is in ieder geval een groot verschil tussen single-stranded (ssRNA) en double-stranded (dsRNA), en tussen positive-strand en negative-strand RNA virussen [4]. dsRNA virussen lijken de kloof te overbruggen. Snijder heeft het niet over verschillende soorten virussen gehad. Bovendien is die discontinuïteit zeer waarschijnlijk een toevallig feit. Geen noodzakelijkheid zoals het verband tussen mutatiefrequentie en genoomgrootte.

Postscript 30 juni 2020

In een Scientific American interactieve visual wordt helemaal aan het einde prachtig uiteengezet dat het SARS-CoV-19 virus groot is en waarom. Aanbevolen. Vrijwel helemaal in overeenstemming met het verhaal van Eric Snijder. De hele visual is een absolute aanrader!

genoomlengte van 6 virussen vergeleken. ©Scientific American.
Ook hier is een gap te zien van plm 10.000 baseparen

For a static version of this content as it appears in the July 2020 issue of Scientific American, please click here.

Noten

1. Want dat is de mutatiefrequentie van andere virussen. Dit is mijn veronderstelling want Snijder noemt de mutatiefrequentie niet. Het moet ergens tussen de 1 op de 10⁴ en 1 op de 10⁹ liggen. Waarschijnlijk dichter bij de andere virussen dan bij die van de hogere planten en dieren.
2. Een virus profiteert van de machinerie van de gastheercel. Waarom zou hij dan niet kunnen profiteren van een error-correctie mechanisme van de gastheer? Dan hoeft het virus zijn eigen genoom niet met dit gen te belasten en kan zijn genoom kleiner zijn en tegelijk nieuwe nuttige genen in zich opnemen. Als de gastheer de error correction verzorgt is er geen grens aan de grootte van het genoom. Kan het zijn dat zoogdiercellen geen RNA error correction systeem hebben?
3. Lance D. Eckerle et al (2010) Infidelity of SARS-CoV Nsp14-Exonuclease Mutant Virus Replication Is Revealed by Complete Genome Sequencing, PLOS Pathogens. Waarschijnlijk baseert Snijder zich op deze publicatie.
4. Viral Genome Size Distribution Does not Correlate with the Antiquity of the Host Lineages, Frontiers in Ecology and Evolution, 2015. 
5. Hoofdstuk 4 'The history of error' van Mendel's Demon is speciaal relevant voor de huidige covid-19 pandemie. Met name pagina 88-89 zijn zeer relevant. Zie ook mijn review van het boek op mijn WDW site. Nog iets leuks uit zijn boek: uit het bovenstaande volgt dat foutcorrectie (proofreading) en nauwkeurige replicatie de Achilleshiel van het virus is. Als je dàt kunt blokkeren, versnel je een meltdown van het coronavirus. Laat dat nu precies het voorstel zijn van Mark Ridley! In theorie kun je het virus zich kapot laten muteren!
6. Ik kwam na het posten van dit blog een publicatie tegen met een mutatiefrequentie voor coronavirussen van: " ∼1 × 10⁻⁵ to 1 × 10⁻⁶ mutation per site per replication" (bron) dus oplopend tot 1 mutatie op de miljoen! Dat is een factor 10x tot 100x beter dan andere RNA virussen. Maar dat heeft gevolgen voor de potentiële genoomgrootte van coronavirussen! Ze zouden in plaats van 30.000 wel 100.00 tot zelfs 1 miljoen bases groot kunnen zijn! Als dit klopt zitten huidige Coronavirussen zeker niet tegen het plafond van genoomgrootte aan zoals Ridley dacht. Dan zou je je moeten afvragen: waarom zijn coronavirussen niet veel groter? [ 8 jun 2020 ]
7. Een studie rapporteert een totaal van 198 verschillende mutaties in 7500 covid-19 virussen. Let op deze komen niet tegelijk in 1 virus voor, maar verspreid over alle virussen. Dit toont aan dat de kans op een nuttige mutatie veel groter is dan als je alleen maar kijkt naar de mutatiefrequentie. Genetic mutation study finds new coronavirus spread swiftly in late 2019,6 mei 2020. [12 jun 2020 ]

Bronnen / Verder lezen:

• KNAW Webinar: het nieuwe Coronavirus, 19 mei 2020, beginnend bij het verhaal van prof. Eric Snijder. Hier begint het verhaal over genoomgrootte en fout correctie. Hier begint het verschil in mutatiefrequentie mens en virus.
• Coronaviruses: An RNA proofreading machine regulates replication fidelity and diversity. RNA Biology,  01 Mar 2011.
• Slipping past the proofreader. April 10, 2020. Een journalistiek verhaal over de zoektocht naar middelen om covid-19 te remmen waarbij proofreading van het virus ter sprake komt.
• A Case for the Ancient Origin of Coronaviruses; Journal of Virology 2013.

Obsidentify (NIA) voorspelt Wespendief, Buizerd en Ruigpootbuizerd op basis van foto's van dezelfde vogel

ObsIdentify voorspelt Wespendief 100,0% [149C]©GK
762x726 pixels. Blauwe lucht zoveel mogelijk wegsnijden
verhoogt percentage van 39,4% naar 100,0%

ObsIdentify voorspelt Wespendief 50,5% [151B]©GK

ObsIdentify voorspelt Wespendief 88,3% [152C]©GK
Maximaal lucht afsnijden verhoogt perc. van 35,6% naar 88,3%
Door meer cyaan te geven ten koste van rood geeft Obs: Wespendief 100,0%

ObsIdentify voorspelt Wespendief 99,8% [153B]©GK
originele foto met alle lucht er omheen: Ruigpootbuizerd 83,8%

 

Deze 4 foto's zijn binnen 1 minuut genomen van dezelfde vogel op 26 mei. Ik laat deze zien omdat ik denk dat het een buizerd is op basis van de tekening in staart en vleugels, gedrag en milieu. Maar ObsIdentify-NIA (1.3) geeft maar liefst 3 soorten voor verschillende 'uitvergrotingen' en foto's van dezelfde vogel (niet allemaal getoond):

Wespendief:         39,4%; 50,5%; 75,9%; 76,7%; 88,3%; 92,1%; 93,0%; 99,8%; 100,0%.
Ruigpootbuizerd: 46,0%; 54,6%; 83,8%.
Buizerd:               35,6%; 66,8%; 83,2%; 92,2%.

OK, het zijn alle drie roofvogels die op elkaar lijken en de juiste zit er tussen. Maar je verwacht van automatische beeldherkenning dat het je helpt om de juiste uit verschillende mogelijkheden te kiezen. Let wel: deze 4 foto's zijn geen echte uitvergrotingen; ik heb alleen de blauwe lucht rondom de vogel weggesneden. De beoordelingen van Obs hangen af van de mate waarin je de blauwe lucht hebt weggesneden. Dat zou niet moeten kunnen. Hoe kan dit? Het kan zijn dat waarneming.nl alle foto's verkleind tot 800x600 pixels [1]. Dat geeft dus in absolute zin een kleinere vogel en dus minder details.
Mijn originele foto's zijn plm. 6MB en 6000x4000 pixels (24 miljoen pixels). De uitgesneden foto's hebben een formaat tussen 200 - 500 kB en zijn plm. 750 pixels breed. Relatief klein formaat, maar scherp en veel details. Met dit formaat is er geen verkleining nodig. Obs zou met deze kwaliteit op zijn best moeten presteren. Maar niet dus.

Ik heb de foto's in waarneming.nl ingevoerd en heb de identificatie als Wespendief door Obs geaccepteerd, maar heb de status op 'onzeker' gezet. Een wespendief is voor mij natuurlijk een leuke waarneming, maar ik vertrouwde het niet. Binnen een uur kreeg ik een reactie van Jeroen Veeken: 'het is een buizerd'! Dat dacht ik dus ook al. Door de status als 'onzeker' aan te geven lok je een reactie uit van een moderator. Dat is het handige van waarneming.nl. Menselijke validators hebben het laatste woord.

Dit zijn tot nu toe de beste foto's van een buizerd die ik ooit gemaakt heb met de beste camera die ik ooit in mijn bezit heb gehad. Ik ga een volgende keer nog bloggen over de evolutie van de spiegelreflex camera. Ik ben wel teleurgesteld in hoe ObsIdentify omgaat met deze foto's, maar niet in de camera. Tenslotte: ten gunste van Obs moet ik nog zeggen dat vogelbescherming aangeeft dat de meest op de wespendief lijkende vogel de buizerd is. Een extra moeilijkheid in het algemeen voor Obs is dat hij alleen beeld te zien krijgt (uiteraard!), en niets weet van het gedrag en het soort omgeving waarin de vogel is waargenomen. Dat zijn beperkingen die niet voor de mens gelden. Maar als je begint aan het ontwerpen van beeldherkenning weet je van te voren dat je niets anders dan een 2-dimensioneel beeld krijgt voorgeschoteld of preciezer: een 1-dimensionele reeks van duizenden of miljoenen pixels. Voor mens en computer is er de extra moeilijkheid dat er verschillen zijn tussen zittend/vliegend, onder/bovenkant, man/vrouw, adult/juveniel. De wespendief komt vooral voor in bosgebieden, en deze vogel fotografeerde ik in de uiterwaarden van de IJssel met plassen, struiken en weilanden.
 

Update 2 juni:

Foto 152B vervangen door 152C; onderschriften en tekst aangevuld.
Door vervolgens 152C meer cyaan te geven (ten koste van rood) geeft Obs: Wespendief 100,0%. Zo eenvoudig is dat! Het kleurverschil is op het oog nauwelijks te zien. Deze 'gekleurde' foto is natuurlijk niet ingevoerd in waarneming.nl.

Als je foto 152C meer cyaan geeft (ten koste van rood):
ObsIdentify voorspelt Wespendief Pernis apivorus met zekerheid 100.0% ! 152D. ©GK.

 

Aanbeveling

bij het trainen van ObsIdentify van vogels (met name vliegende vogels) is het aan te bevelen om van dezelfde foto veel verschillende uitsneden aan te bieden, dus met meer of minder lucht (omgeving) er omheen.

Noten

1. Of waarneming.nl alle foto's verkleint tot 800x600 voordat ze aan Obs worden aangeboden is te controleren door foto's aan te bieden groter dan dat formaat en die te vergelijken met dezelfde foto's van formaat  800x600 (die hoeven dus niet verkleind te worden). Als dat verschil oplevert in het perc of soort die Obs geeft, dan kan dat komen door de verkleining. [ 8 jun 2020 ]

Alle blogs over ObsIdentify

1. 30 September 2019 Test van ObsIdentify algoritme voor automatische identificatie van dieren en planten deel 1
2. 21 Oktober 2019 ObsIdentify software gekraakt! Vlinders identificeren zonder te weten wat een vlinder is... deel 2
3. 19 November 2019 ObsIdentify (3) Who is afraid of red, yellow and blue? De Vlinder Turing test voor mens en AI deel 3
4.  4 December 2019 ObsIdentify herkent Kuifeend, Kikker, Kiekendief en vele andere soorten in plaatjes van 1 pixel deel 4
5. 23 december 2019 Hoe zeker is 100%? Soorten met 100% zekerheid herkennen in random pixels. deel 5
6.  4 Feb 2020 Hacken voor dummies en gevorderden. Beeldherkenningssoftware ObsIdentify is makkelijk te misleiden. deel 6 
7. 18 maart 2020  ObsIdentify geeft ALTIJD foute antwoorden buiten zijn eigen domein. Ook met hoge zekerheden. deel 7.
8. 30 mei 2020 Obsidentify voorspelt Wespendief, Buizerd en Ruigpootbuizerd op basis van foto's van dezelfde vogel. deel 8. 
9. 26 Jun 2020: Toch nog een wespendief! deel 9
   
10. 22 juli 2020: Tesla beeldherkenning en ObsIdentify beeldherkenning: steeds beter, maar maken nog steeds klassieke fouten deel 10.
11. 11 Jan 2021: ObsIdentify herkent Cetti's zanger op tegenlicht foto met 99% zekerheid deel 11
12. Voor alle volgende blogs over ObsIdentify klik op label ObsIdentify. 
    

De missing link tussen SARS-CoV2 en de andere coronavirussen is nog steeds niet gevonden

In een vorig blog claimde ik dat er niets bewezen is over de oorsprong van het SARS-CoV-2 virus. Wel, 'niets' is wat overdreven! We weten dat het een corona virus is [1] en dat het erg lijkt op SARS-CoV-1 (dat in 2003 een kleinere pandemie veroorzaakte, zeg maar een generale repetitie voor de huidige). We weten ook dat de eiwitten van SARS-CoV-2 voor 70-80% overeenkomen met SARS-CoV-1 [2]. En we weten dat het meest verwante virus voorkomt in hoefijzervleermuizen (Rhinolophus affinis) met een gelijkenis van 96% [3].

Een artikel in Nature 18 mei 2020 zegt: van welk dier het nieuwe virus afkomstig is, is nog steeds onduidelijk [3]. Opmerkelijk, omdat ze eerder vastgesteld hadden dat het virus absoluut zeker niet uit een laboratorium is ontsnapt. Het is zelfs mogelijk dat we het nooit te weten zullen komen. We zouden bijzonder veel geluk moeten hebben om het te vinden [4].

Dus, het meest verwante virus in het wild heeft een verschil van 4% met het huidige corona virus. Is dat een onoverbrugbaar verschil? Volgens mijn berekening komt dat overeen met 1200 bases (4% van de genoomlengte 30.000 bases). Niet weinig. Lucy van Dorp heeft berekend dat dit overeenkomt met ongeveer 50 jaar evolutie [5]. Volgens viroloog Eric Snijder kan het virus stukken RNA van zijn gastheer oppikken en invoegen in zijn eigen RNA [7]. Daardoor kan het virus behoorlijke sprongen maken. Het coronavirus van de pangolin (Manis javanica) verschilt te sterk van het huidige virus om als directe tussengastheer op te treden.

In de zoektocht naar dieren die bevattelijk zijn voor het huidige virus wordt geen dier bij voorbaat uitgesloten. Zo is gevonden dat nertsen in Nederlandse fokkerijen het covid-19 virus hebben opgelopen [6]. Nertsen zijn dus vatbaar voor het menselijk virus. Theoretische modellen suggereren dat er maar liefst 215 gewervelde dieren zijn (waaronder schapen, gorilla's, chimpansees) die een ACE2 receptor op hun cellen hebben waar het virus zich aan kan hechten. Volgens Peter Daszak moet je het zoeken bij kwekerijen van voor de consumptie gehouden wilde dieren in China waar ze besmet kunnen worden door overvliegende vleermuizen, en er uitwisseling kan plaatsvinden met eveneens voor de consumptie gehouden varkens, kippen en eenden. Het zoeken gaat door. Wetenschappers zijn forensische onderzoekers geworden.

Divergence of SARS-CoV-2 genomes rooted with the Wuhan-Hu-1 genome reference [8]
Op de horizontale as staat het aantal mutaties t.o.v. de Wuhan stam.
Het maximum is 23 mutaties. De meerderheid komt niet verder dan 15 mutaties.

Een lezer maakte mij attent op een publicatie [8] geüpload naar een preprint server. Deze publicatie is nog niet peer-reviewed, maar interessant genoeg om te bespreken. De auteurs merken op dat eigenschappen van het huidige virus op het moment van uitbraak eind 2019 een sterke overeenkomst vertonen met het SARS-CoV-1 virus in een late fase van de pandemie. Toen had het SARS-CoV-1 al verscheidene aanpassingen verworven die een betere transmissie van mens tot mens mogelijk maakten. Maar van het huidige SARS-CoV-2 zijn geen slecht aangepaste voorlopers bekend. Het virus verscheen plotseling in een volledig aan de mens aangepaste vorm. NB: dit komt overeen met scenario 1 van Andersen et al dat ik in een vorig blog besprak. Opmerkelijk. Het virus genoom is bovendien behoorlijk stabiel en is nauwelijks veranderd gedurende de pandemie. Het maximum aantal mutaties gevonden is slechts 0,05% van de totale lengte 30.000 bases van het virus genoom. Zie bovenstaande stamboom. Het virus heeft dus een lage genetische diversiteit, in tegenstelling tot SARS-CoV-1. Dat is best opmerkelijk, omdat er inmiddels 5 miljoen mensen zijn besmet en het virus dus miljarden kopieën heeft gemaakt. Kennelijk is er niet veel aan SARS-CoV-2 te verbeteren? Het ziet er naar uit dat natuurlijke selectie een top bereikt heeft.

Nog een opmerkelijke bewering in [8]: SARS-CoV-2 is niet op de wet market van Wuhan van dier op mens gesprongen, maar bezoekers hebben de dieren van de wet market besmet! Dat zet de wereld op zijn kop. Precies het omgekeerde van wat alle wetenschappers hadden aangenomen. En dat maakt de werkelijke gang van zaken alleen maar mysterieuzer. Want hoe komt de eerste patiënt dan aan het virus?

In de hoop voorlopers te vinden bevelen de onderzoekers aan om eventuele menselijke bloed- en weefselmonsters die in vriezers in ziekenhuizen van Wuhan liggen, te checken op de aanwezigheid van SARS-CoV-2. En dan speciaal monsters genomen in periode voorafgaande aan de uitbraak [9]. Goed idee! Het zou curieus zijn als er geen slechter aangepaste voorlopers gevonden zouden worden. Tenslotte bevelen ze aan om het direct contact met wilde dieren geheel te vermijden.

Tot zover dit korte bericht. Ik wil in een volgend blog aandacht te besteden aan het zeer boeiende verhaal van Eric Snijder die hij hield tijdens een online KNAW symposium op 19 mei.

Postscript 9 juni 2020

"No bat viruses found so far are similar enough to SARS-CoV-2 to be a direct ancestor."

The Biggest Mystery: What It Will Take To Trace The Coronavirus Source, Scientific American, 6 Jun 2020.

Volgens het artikel is het zowel moeilijk om definitief met zekerheid de bron van het virus vast te stellen als uit te sluiten dat het virus van een lab afkomstig is. "In the end, it will be very difficult, or even impossible, to prove or disprove the theory that the virus escaped from a lab."

Noten

1. “Holy shit,” he thought. “This is the same thing as SARS.” [3]
2. "the new coronavirus proteins were familiar, with 70–80% sequence similarity to SARS-CoV" [3]
3. Animal source of the coronavirus continues to elude scientists, Nature 18 mei 2020 
4. “It is quite possible we won’t find it. In fact, it would be exceptionally lucky if we land on something,” says Lucy van Dorp [3].
5. "Although the 4% difference between the genomes of SARS-CoV-2 and RATG13 still represents some 50 years since they last shared a common ancestor, says van Dorp." [3].
6. Coronavirus vastgesteld bij nertsenfokkerijen in Noord-Brabant, NOS 26 april 2020 
7. Eric Snijder in het KNAW webinar 19 mei 2020, nu beschikbaar op youtube. 
8. Shing Hei Zhan et al (2020) SARS-CoV-2 is well adapted for humans. What does this mean for re-emergence? 2 mei 2020 (pdf)
9. Precies dat hebben onderzoekers in Parijs gedaan: ze vonden retrospectief een patiënt die op 27 december 2019 met influenza-achtige verschijnselen was opgenomen en die positief testte op SARS-CoV-2. De patiënt was niet in China geweest. Hij mocht het ziekenhuis op 29 december weer verlaten. Bronnen: Nederlandse wiki, met verwijzing naar dit artikel. Met dank aan Susan.