22 June 2018

Hoeveel genen heeft de mens? (2)

We weten niet precies hoeveel genen de mens heeft blogde ik in 2014. Het ging mij toen niet om het exacte aantal genen, maar hoe moeilijk het is om vast te stellen of een stuk DNA ook daadwerkelijk 'een eiwit produceert'. Dan pas kun je het een gen noemen.
Schattingen over de laatste 30 jaar
van het aantal menselijke eiwit-producerende genen
©Nature
In Nature 19 juni 2018 verscheen een artikel New human gene tally reignites debate [1] dat de stand van zaken anno 2018 opmaakt. Dat is 17 jaar na de eerste bekendmaking van het menselijk genoom in 2001.

protein-coding non-coding total genessource
19.90115.77935.680GENCODE/EBI
20.20317.87138.074RefSeq/NCBI
21.30621.85643.162GTEx, CHESS 2018 [2]

 

De nieuwste data (GTEx, CHESS 2018) zijn gebaseerd op messenger RNA (mRNA). Zo selecteer je genen die daadwerkelijk afgelezen worden. Zo filter je 'genen' uit die wat betreft DNA kenmerken op genen lijken, maar toch niet afgelezen worden. Maar dan ben je er nog niet. Ze controleerden of kandidaat genen ook voorkomen bij andere soorten. Dat telde als tweede criteriumof het echte genen zijn [3].

De aantallen geven een behoorlijke toename te zien ten opzichte van de twee andere onderzoeken. Maar ze zijn gebaseerd op computer berekeningen, terwijl de vorige twee handmatig beoordeeld zijn. Daartegenover staat dat het nieuwste onderzoek op een veel groter aantal individuen berust [4]. Wat dat betreft zou het nieuwste onderzoek betrouwbaarder en vollediger moeten zijn. De onderzoekers claimen 5000 nieuwe genen gevonden te hebben.

Wat me opvalt is dat in de pers meestal uitsluitend het aantal eiwit-producerende genen gerapporteerd wordt. Ook in de grafiek van Nature staan alleen eiwit-producerende genen. Waarom? De zgn. niet-coderende genen, die dus alleen RNA produceren zijn net zo belangrijk. Omdat dat RNA belangrijke functies in de cel vervuld. Je komt dan op een totaal van ruim 43.000 genen. Het dubbele!

Dit is een interessant getal, want volgens berekeningen is het maximaal aantal genen dat natuurlijke selectie kan onderhouden ongeveer 40.000 ! [5]. Als deze schatting uit 1972 nog iets waard is, zitten we dus dicht bij ons maximum. Als je daar nog bij optelt dat er ook nog gen regulators zijn (die bijdragen aan het aflezen van genen), dan wordt het helemaal spannend. Een recente schatting van evolutiebioloog Michael Lynch is dat de 'kwaliteit van ons genoom' door schadelijke mutaties iedere generatie met 1% daalt [6]. Dat zou er op kunnen wijzen dat we ons maximum aantal genen al overschreden hebben. Maar er is een tweede factor. Dat is dat we natuurlijke selectie verhinderen haar werk te doen door de steeds verdergaande medische en sociale zorg. De oorspronkelijke publicaties [1,2] houden zich daar echter niet mee bezig. Die houden zich met fundamenteel onderzoek bezig.

Voor de liefhebbers nog een interessant gegeven: de onderzoekers vonden ruim 97.000 nieuwe zgn. splice variants in eiwit-producerende genen. Dat zijn verschillende manieren (alternative splicing) waarop introns [7] uit genen geknipt kunnen worden. Die worden niet als aparte genen geteld want ze zijn van hetzelfde stuk DNA afkomstig. Er bestaat dus tussen mensen een grote variatie hoe er geknipt wordt. Geen mens doet dat op precies dezelfde manier. Het gevolg: we hebben ook niet precies dezelfde eiwitten in ons lichaam. Wat is het effect van al die varianten? Zijn ze nuttig of schadelijk? Als je wilt uitzoeken of een ziekte wordt veroorzaakt door splice varianten dan ben je voorlopig nog niet klaar.

Alsof dat nog niet genoeg is: niet minder dan 30 miljoen stukken DNA worden afgelezen tot RNA moleculen, die waarschijnlijk van geen enkele nut zijn voor ons functioneren. 'Transcriptional noise' noemen de onderzoekers dat. Het moet wel noise zijn, want zoveel genetische informatie kan natuurlijke selectie helemaal niet onderhouden.

Een gek idee dat je miljoenen stukken DNA voor niets afleest. Dat vonden de auteurs ook: the cell is a relatively inefficient machine, transcribing more DNA into RNA than it needs.

Tot slot nog een cliffhanger (creationisten: opgelet!): ze vonden een gen dat de grootste overeenkomst vertoonde met de Chinese hamster en andere knaagdieren en veel minder met alle andere primaten. De mens heeft dus een knaagdier gen. Een evolutionair raadsel [8].

Postscript

25 jun 2018

De uiteindelijke conclusie die de auteurs trekken is dat het mysterieuze gen 102723822 een verontreiniging is [9]. Het is mij niet duidelijk in welk opzicht dit een verontreiniging is: van het biologisch materiaal, bij de verwerking in het lab, bij de verwerking in de computer? En waarom zou dit het enige gen van de 43.162 genen zijn in de verontreiniging? Zou je dan niet méér genen moeten verwachten? 
Ten tweede, en misschien nog belangrijker, als het een verontreiniging is, zou je dan niet 100% (in plaats van 98%) identiteit moeten verwachten met een bestaand gen in het genoom van een of andere soort? Uit hun conclusie blijkt dat het gen kennelijk in geen enkel mens voorkomt, anders noem je het geen verontreiniging. Voor mij is en blijft het een raadsel.



Postscript

20 dec 2018

De traditionele definitie van eiwitproducerende genen is:
  1. ATG methionine start codon
  2.  een Open Reading Frame (ORF) van minimaal 300 nucleotides lang
Maar als je de minimum lengte op 30 nucleotides (komt overeen met 10 amino zuren) en start codons ATG, CTG, TTG or GTG (non-canonical ORFs), dan vind je 224 nieuwe eiwitten. Deze resultaten zijn gevonden in muizen macrophagen, maar het is waarschijnlijk dat ze ook in de mens voorkomen. Het is dus wenselijk dat het menselijk genoom opnieuw onderzocht wordt op 'non-canonical' kleine eiwitten. Des te belangrijker omdat ze een rol spelen in de immuun respons.

Bron: Ruaidhrí Jackson et al (2018) The translation of non-canonical open reading frames controls mucosal immunity, Nature 12 dec 2018


Vorig blog over dit onderwerp


Noten

  1. Cassandra Willyard (2018) New human gene tally reignites debate, Nature News (gratis). Het artikel is ook in de Scientific American verschenen onder dezelfde titel maar zonder de bovenstaande illustratie. Het betekent zo ongeveer: nieuwe score van aantal menselijke genen ontketent discussie. Het Nature artikel is gebaseerd op [2].
  2. Salzberg et al (2018) Thousands of large-scale RNA sequencing experiments yield a comprehensive new human gene list and reveal extensive transcriptional noise (preprint). (Full pdf).
  3. Nog een criterium: het ORF (Open Reading Frame) moest tenminste 180 baseparen of 60 aminozuren lang zijn. Dat betekent dat peptides niet meetellen. Waarom?
  4. "30 different tissues taken from several hundred cadavers". (!) dat zijn menselijke overledenen.
  5. "several researchers pointed out in the early 1970s that the estimated mutational load from deleterious mutations placed an upper limit of approximately 40,000 for the total number of functional loci" (wikipedia)
  6. Michael Lynch (2016) 'Mutation and Human Exceptionalism: Our Future Genetic Load', Genetics, 2016 Mar; 202(3): 869–875 (gratis full text). Citaat: "load of mutations imposed on the human population drags fitness down by  ∼ 100 × 0.01 × 1% = 1% per generation".
  7. Introns: stukken niet coderend DNA in een gen. Ik heb er verschillende blogs over gemaakt: Het intron-mysterie voor gevorderden (2) Evolutie van introns
  8. Kom ik later op terug. 
  9. "It is 98% identical to the closest rodent protein, but only 95% identical to the most similar human protein, ... It would be extraordinary for a human protein to have multiple hits to rodents that are all closer than any match to primates. Thus from evolutionary evidence, this protein is clearly a rodent protein, not a human one." "we concluded that this unplaced scaffold represents contamination in the current human assembly."

08 June 2018

Binnen 3 weken 3 keer door een teek gebeten

teek (ongeveer ware grootte, 2-3 mm)
12 mei 2018

teek (vergroot) 8 pootjes
12 mei 2018

 

Het zal je maar gebeuren: binnen 3 weken 3 keer aangevallen worden door een teek. Dat is mijn vrouw overkomen. Alle drie keren ontdekt tijdens/na het douchen. De eerste is ontdekt de volgende ochtend na een week vakantie in de natuur. De tweede en derde waren zeer waarschijnlijk uit de tuin afkomstig.

Je voelt helemaal niets. Je weet niet wanneer, hoe en waar ze op je kleding of je lichaam terecht zijn gekomen. Zitten ze op bladeren, grassprietjes? Ze zijn te klein om te zien zitten. Ze graven zich in je huid in en zitten daar stevig vast. Als je 's nachts op je zij of rug ligt maakt niets uit. Onder de douche spoelen ze er echt niet af. Ze blijven zitten. Je kunt ze ook niet altijd makkelijk vinden, bijvoorbeeld als ze op je rug zitten.

Lakens verschoond, maar waarschijnlijk was dat het probleem niet. Je weet ook niet hoe lang ze op je kleren kunnen blijven zonder dat je het weet. Dus: schone kleren aantrekken voor de zekerheid.

Het beest er voorzichtig uit getrokken met een pincet. Als er dagen later symptomen lijken te ontstaan van een met de Lyme bacterie besmette teek naar de huisarts. Doxycycline antibiotica kuur. Dat is een breed-spectrum antibioticum dat werkt tegen een hele lijst bacteriële infecties. Waarom eigenlijk een breed-spectrum antibioticum? Dat moet je tegenwoordig toch niet meer willen? Is er niets specifieker? En: helpt het?


Zegt de apotheekmedewerkster: U kunt aanvullend een pro-biotica kuur nemen om de darmflora weer op peil te brengen. Tijdens de antibiotica kuur? Dan worden toch die bacteriën ook gedood? Ja, daar had ze nog niet over nagedacht.

Het probioticum Orthiflor Plus van Orthica is verkrijgbaar bij de drogist en bol.com. Tsja, wat koop je niet bij bol? Helpt het? Herstelt de darmflora zich niet vanzelf? Het wordt verkocht als 'voedingssupplement' (!). Dan is het dus geen geneesmiddel.

Een tekenbeet is wel een serieuze zaak. Bij 5% van de patiënten ontwikkelen zich langdurige klachten zoals pijn en vermoeidheid. Het is dus zaak om alert te zijn op teken op je lichaam. Pas je kleding aan als je een wandeling in de natuur maakt of in de tuin werkt.

Er bestaat anti-teken spray dat teken af zou schrikken omdat ze een hekel hebben aan de geur. Helpt het? Waarschijnlijk net zo effectief als anti-muggenspray? 

Overigens zijn teken veel slimmer dan muggen. Muggen hoor je en voel je. Teken niet. Die bijten zonder dat je het voelt. Ze hebben de hele nacht de tijd om zich vol te zuigen met bloed. Slim. En geniepig.

Een wandeling in het bos of tuinieren is niet meer zo ongevaarlijk als het ooit was.


 

Bronnen


Lyme ziekte (NL wikipedia)

Simon Rozendaal: Teken: de gevaarlijkste dieren van West-Europa, Elsevier weekblad 26 juni 2018. Een diepgravend artikel gebaseerd op een interview met teken-specialist prof. Frans Jongejan. "Een teek kan een waslijst enge bacteriën en virussen herbergen."

16 May 2018

Review of Karo Michaelian's Thermodynamic Dissipation Theory, PART 2. Darwin and Natural Selection

Karo Michaelian
'Thermodynamic Dissipation Theory
of the Origin and Evolution of Life',
12th printing, March 2017

In my first blog about Karo Michaelian's Thermodynamic Dissipation Theory I discussed his claims about the effects UV light on life and the inefficiency of photosynthesis. In this blog I discuss his views on the Darwinian theory of evolution.

Update: Note 10. 26 Feb 2024


Will to survive

Two striking criticisms are: the "will to survive" and the "tautological definition of fitness".
The "will to survive" occurs at least 17 times in his book. It must be crucial for his argumentation. Here a few examples:
  • "Traditional evolutionary theory based on an implicit metaphysical "will to survive" of the individual and the tautology of "survival of the survivors"  has little explicative value." (p. xxvi)
  • "... do not have a mysterious "will to survive and proliferate" as the Darwinists are obliged to see it." (p.129)
  • "The implicit and unjustified assumption of the "will to survive" in the Darwinian theory can now be replaced with an explicit and physically founded "will to produce entropy" (colloquially speaking)". (p.139).
Michaelian never gives a reference for the "will to survive". Charles Darwin did not use the "will to survive" in any of his books, articles and published manuscripts. This can be easily checked:
  1. Go to Darwin Online website 
  2. Go to Advanced Search
  3. type in the field Full Text: "will to survive" (or: "drive to survive", "survival instinct")
  4. Identifier: empty *)
  5. Results: No hits
*) If desired a search can be narrowed to The Origin of Species [1st ed.] by typing F373 in the field Identifier, etc. No identifier means all his published works. See for identifiers this page.

So, the conclusion is straightforward: Michaelian accusation of a mysterious, metaphysical will to survive is not based on Darwin and therefore does not need to be replaced by anything [6]. Furthermore, the 'will to survive' is not present in any Evolution textbook [4]. See for an overview of 36 evolution textbooks my website. Any textbook of the last 35 years is good enough for this purpose.

Ironically, his theory is explicitly teleological and metaphysical. In 19.3 he rejects the standard view in science that 'Life has no Purpose' (p.291). According to Michaelian life has a purpose. But the "will to produce entropy" is just as metaphysical as the "will to survive". Really surprising for a scientist practicing the most exact of all sciences: physics.

Survival of the survivors tautology

The "survival of the survivors tautology" occurs at least 9 times in his book! It must be an important part of his argument.
Freeman & Herron
Michaelian notes that philosopher Karl Popper pointed out that "survival of the survivors" is a tautology and later Popper changed his views on Darwinism somewhat (see footnote on page 266 of Michaelian's book). Sadly, all of this is outdated and irrelevant because in Evolutionary biology fitness and natural selection are defined and used in a non-tautological way. Again pick up any of the evolution textbooks of the last 35 years. The tautology is refuted in one of the oldest Evolution textbooks I have on the shelves: Minkoff (1983) Evolutionary Biology. Minkoff defines natural selection as the "differential contribution of heritable variations to the next generation" (page 82). This blog post is not the place to explain the theory of natural selection. An excellent discussion of the testability of natural selection can be found for example in Freeman and Herron (2007) Evolutionary Analysis [1], [7].

Sadly, the tautology problem is a well-known creationist objection to evolution. In the classification of Mark Isaak (2007) The Counter-Creationism Handbook it is listed as Claim CA500 (page 32) or see the TalkOrgins website. The father of the Intelligent Design movement Phillip Johnson didn't  miss the opportunity to use the tautology to make a fool of Darwinists (my review).

Remarkably and inconsistently, elsewhere in his book Michaelian knows very well the non-tautological definition of fitness and natural selection (chapter 19 section 8 'Evolution through Natural Selection', page 299) and even mentions antibiotic resistance as an convincing example of natural selection [8]. But that's the only example he thinks exists. He needs one consistent view throughout the book, getting rid of views that contradict each other. If he wants to criticize a theory, the first thing is to know the subject in the same depth as the experts [2]. It seems that Michaelian wants to discredit natural selection as much as possible in order to clear the way for his own thermodynamic selection. [9]

Sadly, his criticism of natural selection and fitness are targeted at wrong and outdated views of evolution. Natural selection is in biology what the Second law of thermodynamics is in physics. Natural selection does not and cannot contradict thermodynamics or any other physical law. That would be a miracle. Natural selection assumes every possible physical, cosmological, chemical and geological condition. It is in this extended environment that natural selection operates and has operated since the origin of life.

There are however conditions where natural selection overrules thermodynamic selection in the sense that a flying bird overrules gravity. In general: when an organism is excellent in thermodynamic dissipation (entropy production) and survives to old age in good health, but has zero offspring, its excellent characteristics will not be inherited. And that's the end. That's where natural selection overrules thermodynamic selection.
If an organism with low dissipation (entropy production) produces more offspring than an organism with high dissipation, and this dissipation property is at least partly genetic, then the frequency of this property in the population will increase. Non-random representation of genetic differences in future generations is called natural selection. Natural selection (and a view other principles in population genetics such as drift) is sufficient to explain the properties of organisms given their environment.


gliding storks gain height for free (source)
see stunning beautiful video (16 secs)

Not Wasting Energy

There is a deep problem with thermodynamic selection. If thermodynamic dissipation means using and wasting as much energy as possible, then thermodynamic selection is refuted. In the animal world there is a rule of thumb: if you waste energy you are a loser [3], [5]. A good demonstration of the principle is the seasonal migration of birds. Like sailplanes, hang gliders, para-gliders, European white storks use rising air (thermals or ridge lift, gliding) to gain height (see picture and video). The storks subsequently glide for free downwards and forwards to travel a great distance and locate another column of rising air to gain height again. 
White storks exploiting thermals. © Science 25 May 2018

 

Of course they could simply use muscle power to travel in a straight line to their destination, but that would be very costly energetically. That would be stupid. Energy is not for free. Birds  do not fly "to benefit entropy production". They would not make the thousands of kilometers of their seasonal migration. The migration of birds has been compared to the Olympic Games because of the high physical demands of a non-stop flight for thousands kilometers. Especially in birds but also in planes, the need to be as lightweight as possible is easy to understand. One could store as much fuel as possible, but that increases weight and that is a disadvantage. The point is to store just enough energy and use it efficiently. That is: don't waste energy. The anatomy, physiology and behavior of birds is organized around this principle. And that refutes the idea that dissipation (entropy production) is maximized (10).

The problems with Michaelian's  view are connected to the question what life is. In contrast to free-floating molecules (pigments) in solution, cells and organisms are almost by definition not directly governed by physical forces. Bacteria, plants and animals do not spontaneously arise from abiotic materials under the influence of physical forces. Proto-life could. The big difference is that life contains inherited structures that harness energy from the environment. Metabolism is under genetic control. These structures make life to a large extent autonomous. Life is not at the mercy of thermodynamics. Molecules are. Bénard cells, Belousov–Zhabotinsky reaction, etc. are spontaneous, dynamic, temporary structures exclusively governed by physical forces. Life enjoys a structural permanence not present in dead non-equilibrium thermodynamic systems. It doesn't make sense to say that organisms are controlled by a 'local thermodynamic flow'. Energy (food) has to be actively searched, captured and digested. So, one cannot extrapolate from the fundamental molecules of life ('UV pigments') which obey the laws of physics and chemistry, to cells and organisms. Organisms circumvent the laws of physics in ingenious ways. Drop a dead bird, and it falls to the ground in agreement with the law of gravity. Drop a living bird and it flies away. That's life.

I think the value of Karo Michaelian's theory is in the application to single molecules especially at the origin of life, and the origin and replication of DNA. But there is more. 
Michaelian has more ideas than a whole team of experts can evaluate. He has a list of no less than 16 paradigms in need of reform (chapter 19). Among them The RNA world hypothesis, Metabolism or Replication first, The Last Universal Common Ancestor, The Great Oxygenation Event, the Hydrothermal Vent Origin of Life, Pigments provide photo-protection, Photosynthesis is optimized in nature, and Panspermia. Additionally: homochirality (chapter 14). So, it is clear that he is far more than 'just another critic of evolution'. I personally like original writers the most. Right or wrong. It is intellectual entertainment. And yes, while reading, thinking, and writing, the brain produces a lot of entropy.


Notes

  1. Freeman and Herron (2007) Evolutionary Analysis, fourth edition. Chapter 3.2 'Evolution by natural Selection' (p.76,77,). They list 4 postulates of natural selection and how each of them is tested. On page 93 under the heading 'Fitness is Not Circular' the tautology problem is discussed explicitly.  Required reading! (See homepage of my WDW website and the Introduction page for an overview of Evolution textbooks.)
  2. In chapter 19 two sections deal with natural selection: 19.2 and 19.8. These should be severely updated and united in one section. Or deleted altogether. Please note that there is no 'natural selection' in the Glossary of technical terms! So, it is undefined in his book!
  3. "if you waste energy you are a loser" are my words, but something very similar is stated by John Tyler Bonner (2006) Why Size Matters, (p.123-): "There is also a constant selection, no matter what the size, for greater [physiological] efficiency." KM: you should seek a connection with metabolism theory. There has been a lot of research on metabolism rates in the animal world. Interesting theory: Rate of living theory: "Support for this theory has been bolstered by studies linking a lower basal metabolic rate (evident with a lowered heartbeat) to increased life expectancy." So, rate of metabolism is under genetic and evolutionary control, and is not simply dictated by physical laws.
  4. Coincidentally, the first sentence in an article about ribosomes in Science 18 May 2018 reads: "From an evolutionary perspective, life involves two simple goals: survival and reproduction." There is, however, a subtle difference between goal and purpose: goals can be measured whereas purposes cannot be measured. (source) [added 18 May 2018]
  5. In an article in Science, 25 May 2018 ("From local collective behavior to global migratory patterns in white storks") it is stated: "Similar to other large-bodied soaring migrants, white storks try to reduce the amount of energetically costly flapping flight by exploiting their atmospheric surroundings." The birds traveled 1000 km during the first 5 days of their migratory journey! Why would the authors use words as "flight costs"? See also this publication: 'The roller coaster flight strategy of bar-headed geese conserves energy during Himalayan migrations'. Science 347, 250–254 (2015). In biology this is all bloody obvious for many years. [added 26 May 2018 ]
  6. The "will to survive" is present in popular science books. For example Steven Pinker writes: "The struggle to stay alive is the primal urge of animate beings." (chapter 5 of Enlightenment now). In evolutionary biology this 'struggle to stay alive' is not an explanation of Darwinian evolution, but an adaptive behavior which is explained by average reproductive success of individuals. So this behavior is an effect, not the cause. It is not primary, but secondary. Compare: "the will to find a partner and have sex" or "why sex is fun". 'Sex is fun' explains why individuals have sex (proximate cause), but differential reproductive success explains why sex is fun (ultimate cause).  Karo confuses proximate and ultimate causes. elementary error. [added 26 May 2018 ]
  7. survival of the fittest: "But it is only that phrase that is tautological; there is nothing tautological about the concept of “fitness”, nor about natural selection. The phrase “survival of the fittest” is not part of a formal statement of Darwinism for that reason: it is a redundant phrase that adds nothing." (coelsblog) [added 30 May 2018]
  8. "An example showing that some kind of natural selection is indeed a force for change in the biological world is the rather recent discovery of bacteria acquiring resistance to our existing arsenal of antibiotics. (...) This appears to be incontrovertible evidence in favor of the theory of evolution through natural selection." (...) "but (...) is neither an accurate nor a useful description of the evolutive process and is insufficient to betray the underlying physical-chemical mechanism of evolution."  (p.299-300). [added 31 May 2018]
  9. Tautology: Newton's first law can easily be formulated as a tautology: "In particular, there have been complaints that Newton’s first law is circular. It says that force-free bodies move in straight lines or stay at rest, but how do you know that they’re force-free? Well, it’s because they move in straight lines or stay at rest.", Scientific American, 5 Sep 2023
  10. "Natural selection has been hugely concerned with minimizing the thermodynamic cost of computation. It will do all it can to reduce the total amount of computation a cell must perform." Philip Ball (2024) How Life Works. chapter 9. 26 Feb 2024

 

Postscript

28 May 2018

Here is a page scan from Freeman and Herron (see note 1). It shows that there is no mysterious metaphysical implicit "will to survive" and no tautology: page 93. Fitness is Not Circular.

 

 

Postscript

30 Mar 2022

computers

The idea that living organisms optimize or maximize heat dissipation in stead of reproductive output is just as wrong as saying that the purpose of computers is to maximize heat dissipation in stead of computational efficiency. Now physicists  have proposed a new way to carry out computation that would dissipate only a small fraction of the heat produced by conventional circuits. 

Source: ‘Momentum Computing’ Pushes Technology’s Thermodynamic Limits, Scientific American, March 29, 2022

Dissipated heat is a waste of energy and is harmful for the computer. The core processor could melt down. Until now computer manufacturers tried to solve overheating with fans. New is that researchers are trying to prevent heat production. That is the opposite of Michaelian's claim.