Een interessante overeenkomst tussen Darwin, en Watson & Crick

In de draft versie van mijn vorige blog over vier DNA paradigma's had ik een paragraafje over een opvallende overeenkomst tussen Darwin enerzijds en Watson en Crick anderzijds staan. Ik vond het zo interessant dat ik het bewaard heb voor een apart blog.

Charles Darwin en Watson & Crick publiceerden beide een revolutionaire theorie die de biologie voorgoed veranderd heeft. Charles Darwin op basis van een boek in 1859: The Origin of Species en Watson en Crick op basis van een kort artikel A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid in Nature in 1953.

Dat beide publicaties de wetenschap voorgoed veranderd hebben, staat buiten kijf. Zeker achteraf bekeken. Maar, als je kijkt naar het bewijs op het moment van publicatie, dan is dat nogal zwak [6]. En waren er nog ontzettend veel problemen. En dat is merkwaardig. En plotseling zag ik een overeenkomst tussen beide theorieën. Dat wil zeggen: de hoeveelheid bewijsmateriaal en de problemen die opgeroepen werden.

James Watson en Francis Crick

Het Watson-Crick model werd gepubliceerd en vrijwel meteen als een revolutionaire ontdekking gezien. Als een doorbraak. Als een oplossing van een probleem. En het werd snel algemeen geaccepteerd. Maar tegelijk waren er vele serieuze onopgeloste problemen. De volle omvang van die problemen is pas nu duidelijk. Ik noem er een paar:

• DNA is helemaal niet zo stabiel. Dat was de ontdekking van Lindahl 20 jaar na Watson en Crick. 
• Het C-G basepaar heeft 3 H-bindingen en is 30% sterker dan het basepaar A-T met 2 H-bindingen. Waarom het zwakkere A-T paar in DNA? en niet twee sterke baseparen?
• Tegenstrijdige eisen: enerzijds moet DNA stabiel zijn om als erfelijkheidsmolecuul te kunnen dienen, anderzijds moet de dubbele helix open gaan om afgelezen te kunnen worden. Hoe wordt dat opgelost? (de AT en CG basesparen kunnen dan wel de basis zijn voor stabiliteit maar ze mogen niet irreversibel binden)
• is de helix vorm (in tegenstelling tot bijvoorbeeld een platte ladder vorm) niet een extra belemmering voor het openen van de strengen?
• Nu weten we dat behalve de helix vorm DNA sterk is gecondenseerd in chromosomen (nucleosomen), wat het probleem alleen maar groter maakt. Hoe wordt DNA weer ontrold om afgelezen te worden?
• Er was toen niets bekend over de nauwkeurigheid van DNA replicatie. Men wist van mutaties, maar men nam aan dat baseparen voldoende betrouwbaar waren
• Dit probleem werd snel erkend: hoe worden eiwitten geproduceerd op basis van de baseparen in DNA? hoe ziet de  genetische code eruit? hoe coderen baseparen voor aminozuren? Deze vraag werd als eerste aangepakt.
• Hoe is dit alles evolutionair ontstaan? Daar wordt nog steeds hard aan gewerkt (?)
• etc. etc. etc. [5], [7]

Charles Darwin

Charles Darwin

Weliswaar had Darwin niet een kort artikeltje zoals Watson en Crick, maar de overeenkomst is dat hij de evolutietheorie publiceerde zonder cruciaal bewijsmateriaal [1]:

1. Darwin had geen juiste theorie van erfelijkheid en zijn evolutietheorie had die hard nodig (zodoende kreeg de Lamarckiaanse erfelijkheid van verworven eigenschappen te veel nadruk)
2. Darwin had geen bewijs dat er altijd voldoende erfelijke variatie voorhanden zou zijn als aangrijpingspunt voor natuurlijke selectie
3. Darwin had geen bewijs voor de gemeenschappelijke afstamming van al het leven op aarde. Hoe had hij die kunnen hebben zonder DNA bewijs?
4. Darwin had geen bewijs dat soorten ontstaan door afsplitsing en zo een grote 'Tree of Life' vormden
5. Darwin had in 1859 nauwelijks fossielen, laat staan fossielen van overgangsvormen ('missing links')
6. Darwin had geen bewijs voor het bestaan van natuurlijke selectie in de natuur (wel van kunstmatige selectie).
7. Darwin had geen bewijs van de afstamming van de mens (van de aap-achtigen)
8. etc. etc. etc.

Darwin had zeker vele plausibele argumenten, dat wel. Zijn Origin was één groot argument. Maar hij had geen of nauwelijks harde bewijzen [2]. Niemand in die tijd. Tegenwoordig hebben we de tools, de data en de bewijzen, maar nog steeds werken evolutiebiologen aan de details (of meer dan details?).

Overeenkomsten

De overeenkomsten vallen mij op:

• het waren revolutionaire theorieën, nieuwe paradigma's
• met grote impact op de biologische wetenschappen
• ze hadden waanzinnig veel wetenschappelijke implicaties
• en bijgevolg vele onopgeloste problemen,
• waarvan vele pas jaren later boven water kwamen
• maar de paradigma's werden desondanks aanvaard door de wetenschappelijke gemeenschap

Vooral dat gegeven van weinig bewijs en veel onopgeloste problemen valt mij op. Zou dit verschijnsel vaker voorkomen in de wetenschapsgeschiedenis? (Einstein's speciale en algemene relativiteits theorie?[4]  Continental Drift?). Als het klopt, dan zegt het iets over hoe wetenschap werkt in de praktijk. Ik weet niet of dit verschijnsel bekend is in de wetenschapsfilosofische of wetenschapshistorische literatuur.

Waarom is dit allemaal zo belangrijk? Wat Darwin betreft is dit van belang, omdat creationisten al 150 jaar eisen dat de evolutietheorie compleet moet zijn, en dat er compleet bewijs moet zijn voor de theorie, en dat deze anders verworpen dient te worden. Als creationisten dezelfde eisen aan Watson en Crick zouden stellen, dan was de moleculaire structuur van DNA een controversiele theorie en daarmee de hele moleculaire genetica!

De verschillen

• Watson en Crick hadden minimaal bewijs, het was eerder een zeer elegante hypothese, maar het probleem dat ze wilden oplossen, de structuur van DNA, was een afgebakend probleem. En ze hadden het geluk dat DNA een regelmatig molecuul was met een eindeloze herhaling van maar twee baseparen en maar één soort suiker en fosfaat. Dat zijn dus maar 6 componenten. DNA was weliswaar een lang molecuul (Watson en Crick wisten absoluut niet hoe lang!), maar ze wisten wel dat het uit een zeer beperkt aantal componenten bestond. Het DNA structuur probleem had maar een beperkt aantal oplossingen, misschien maar één goede oplossing. Het was vrij gemakkelijk uit te maken of het model goed of fout was. 
• In tegenstelling hiermee had Darwin's evolutietheorie waanzinnig veel implicaties op vele wetenschappelijke terreinen, en niet één simpele oplossing. Het was geen simpele theorie. En het was niet makkelijk aan te tonen of de theorie goed of fout was.
• Nog een verschil: de oplossing van de structuur van het DNA bedreigde geen gevestigde belangen, integendeel. En er waren geen concurrenten. Darwins oplossing bedreigde grote gevestigde belangen (religie!) en er waren oudere concurrenten (Lamarck) en een tijdgenoot (Wallace).

Paradigma is voorwaardelijke oplossing

1 december 2015

Nadat ik bovenstaande had geschreven, realiseerde ik mij dat een paradigma in de zin van Kuhn eigenlijk geen oplossing is, maar een voorwaardelijke oplossing. Voor Kuhn was een paradigma een voorbeeldige oplossing, voor Lakatos een onderzoeksprogramma. Dat laatste klopt, maar het onderzoeksprogramma moet de vragen oplossen die het paradigma opgeroepen heeft. Het is dus géén vrijblijvend onderzoeksprogramma dat de vrijheid heeft om onderzoeksvragen te kiezen. Het nieuwe paradigma is een oplossing op voorwaarde dat de problemen die het opgeroepen heeft opgelost worden. Lukt dat niet, dan is de oorspronkelijke oplossing in feite geen oplossing.
Voor de evolutietheorie betekent dat (neo-)Darwinisme een oplossing is voor het ontstaan van soorten op voorwaarde dat de problemen die ik hierboven opsomde opgelost worden. Dit idee ken ik niet uit de literatuur, dus volgens mij is dat nieuw. Ik moet het nog verder uitwerken (ook voor Watson en Crick).

In tegenstelling tot wat ik boven schreef hadden critici van Darwin gelijk dat er nog veel problemen opgelost moesten worden, voordat we van een 'complete' oplossing kunnen spreken [3]. De 150 jaar na de Origin of Species was een periode dat Darwinisten de plicht hadden alle problemen op te lossen. Het was géén vrijblijvend onderzoek. Ze beseften dat niet. Misschien hebben ze gedacht dat ze de oplossing in handen hadden, maar dat was niet zo. De critici waren te ongeduldig. Maar alle 6 problemen die ik hierboven noemde zijn ondertussen in voldoende mate opgelost. Nieuwe problemen dienden zich na 1953 aan: de Eigen- en de Lindahl paradox bijvoorbeeld. Vallen die ook onder de voorwaardelijke oplossing van het Darwinisme? Wordt vervolgd!

Noten

1. In 1859. Voor een complete lijst van problemen zie: In What Way Was Darwin Wrong? op mijn WDW website.
2. Barry Gale (1982) 'Evolution Without Evidence. Charles Darwin and The Origin of Species'. University of New Mexico Press. Mijn review van het boek.
3. De kritici (de creationisten) hadden geen gelijk wanneer ze Darwinsime wilden vervangen door een bovennatuurlijke 'oplossing', want dat is geen wetenschap. 
4. Gravitatiegolven zijn de laatste nog niet geteste voorspelling van Einstein’s Algemene Relativiteitstheorie. Waarschijnlijk is de theorie compleet, maar is hij daarna compleet getest?
5. Dat met baseparing het verhaal klaar is, blijkt achteraf een grote vergissing: "mutational processes include exposure to exogenous or endogenous mutagens, abnormal DNA editing, the incomplete fidelity of DNA polymerases, and failure of DNA repair mechanisms"  Ludmil B. Alexandrov (2015) Understanding the origins of human cancer, Nature.
6. "The previously published X-ray data^5,6 on deoxyribose nucleic acid are insufficient for a rigorous test of our structure. So far as we can tell, it is roughly compatible with the experimental data, but it must be regarded as unproved until it has been checked against more exact results." 1953 Watson-Crick publicatie.
7. Spontaneous deamination is the hydrolysis reaction of Cytosine into Uracil, releasing ammonia in the process. wikipedia. 

Bijbelwetenschapper Sam Janse fraudeert met data in de bijbel

In een kritiek op Dimitri Verhulst in de Trouw van zaterdag 21 november 2015 schrijft bijbelwetenschapper Sam Janse:

"Draag duidelijk de overtuiging uit dat het nooit Gods wil kan zijn dat grote mannen met hun wapens zuigelingen en kinderen doden."

Dit is frauderen met data in de Bijbel, want in Deuteronomium 7 geeft God de opdracht om 7 volken uit te roeien. Verder is het overbekende zondvloed verhaal in Genesis een voorbeeld waar God behalve volwassenen, ook zuigelingen en kinderen doodt door middel van verdrinking. 

Zelf schrijft Janse:

"In de boeken Samuël moet Saul op Gods bevel alle Amalekieten uitroeien, 'mannen en vrouwen, kinderen en zuigelingen.' Genocide dus, erger nog, ook 'runderen en schapen, kamelen en ezels' gaan eraan."

Janse probeert de aandacht van deze feiten af te leiden door vele niet relevante opmerkingen: "Geef toe dat dat de bijbelschrijvers mensen van hun tijd waren... "het waren barbaarse tijden... ", "Zo leefden en dachten onze voorouders.", etc.
Dat is allemaal niet relevant, want in Deuteronomium en Samuël gaf God zelf de opdracht tot genocide.

Het is nog erger: Janse schroomt niet om openlijk op te roepen tot het manipuleren en vervalsen van data: 'theologen horen het geweld in hun gezaghebbende teksten te duiden en onschadelijk te maken. ... bijvoorbeeld door geweldteksten op te vatten als metaforen van een spirituele en morele strijd."
Dat is data wijzigen in het tegenovergestelde. Dat betekent dat je de data niet accepteert zoals ze zijn. Data 'onschadelijk maken' is het vervalsen van data en dus wetenschappelijke fraude. 

Tenslotte suggereert Janse met deze uitspraak: "Ik vind het boek [de Bijbel] vooral geschikt voor theologen", dat hij liever niet wil dat anderen controleren wat hij met de primaire data doet.


Artikel: Sam Janse 'Voor een fundamentalist is de Bijbel een gruwelboek.' (Trouw, 21 Nov 2015).

Verder:

• Deuteronomium 7:1-11 GOD VAN OORLOG OF VAN VREDE? 
• Deuteronomy 7:1-11New International Version (NIV)
• Diederik Stapel

Vanwege de actualiteit heb ik dit blog ingevoegd. Ik ga zo spoedig mogelijk weer verder met bloggen over DNA.

Vier DNA paradigma's die lastig te verenigen zijn in een nieuwe synthese

In de afgelopen jaren heb ik DNA bekeken vanuit verschillende invalshoeken. In dit blog een aanvulling plus een poging tot synthese. Een belangrijk blog was: Twee elkaar uitsluitende perspectieven op DNA in 2012. Maar er zijn op zijn minst vier:

Vier DNA paradigma's

1. Watson, Crick: het unieke en perfecte erfelijkheidsmolecuul
2. instabiel DNA: incompatibel met leven (Lindahl)
3. ancient DNA: verbazingwekkend stabiel onder bepaalde omstandigheden
4. alternatief DNA: het kan anders dan het Watson-Crick DNA

Paradigma of sub-paradigma is misschien wel het juiste woord voor deze vier benaderingen, omdat ze samenvallen met onderzoekstradities en onderzoeksgroepen. Als je de 4 geïsoleerd bekijkt is er niets aan de hand. Maar als je ze naast elkaar zet en vergelijkt, dan wringt het. Het vereist denkwerk en perspectief wisseling om de vier paradigma's met elkaar te herenigen tot een overkoepelend totaalparadigma waarbij alle aspecten evenredig vertegenwoordigd zijn. 

1) Watson-Crick model van DNA

Watson en Crick, 1953

Het Watson-Crick model van DNA werd in 1953 gepubliceerd en is correct gebleken. Het model: de bases A, T, C, G zitten aan de binnenkant van een dubbele helix; de base A koppelt met T, en C met G; aan de buitenkant zitten suikers en fosfaten (die vormen a.h.w. de ruggengraat); de twee strengen van de dubbele helix lopen in tegengestelde richting. Andere structuren voor DNA zijn rond 1953 voorgesteld, zoals de bases aan de buitenkant en fosfaten/suikers aan de binnenkant, maar bleken fout te zijn. Andere bases zijn niet in overweging genomen, simpel omdat men toen al wist dat er maar 4 bases in DNA voorkomen. Idem: de fosfaat en de suiker desoxyribose. Dus: de componenten voor DNA stonden vast, het ging er om hoe die aan elkaar gekoppeld moesten worden. En dat is opgelost.

Met de opheldering van de chemische structuur van DNA werd ook het raadsel van de erfelijkheid definitief opgelost. Het model verklaart erfelijkheid voor eens en altijd (dacht men in 1953). Het 3D model van DNA is een afgesloten hoofdstuk, alleen interessant voor historici om na te gaan hoe het precies is ontdekt. Er blijven alleen nog vragen over de consequenties van het model voor de biologie. En dat zijn er vele die ik niet in dit blog kan behandelen.

2) Instabiel DNA

Tomas Lindhal

In de jaren '70, dus zo'n 20 jaar na Watson en Crick, ontdekte Tomas Lindhal dat DNA dagelijkse grote hoeveelheden spontane schade schade oploopt, met name aan de bases. Voor de mens zijn dit 10.000 mutaties per dag. Spontane schade aan de bases was totaal onverwacht omdat: 

• de Watson-Crick baseparing leek garant te staan voor een betrouwbaar erfelijkheidsmolecuul
• stabiel DNA is cruciaal voor erfelijkheid
• al het leven op aarde is op DNA gebaseerd
• DNA heeft al ruim 3 miljard jaar succesvol gediend als erfelijkheidsmolecuul

Afgezien van uitwendige bedreigingen als UV- en radioactieve straling en schadelijke chemicaliën, was er geen reden om te vermoeden dat DNA spontaan zou degraderen onder normale fysiologische omstandigheden (lichaamstemperatuur!). Water en zuurstof zijn sterk mutageen! Dus: de chemische structuurformule van DNA is nooit ter discussie gesteld, wel de stabiliteit van de structuur. Zoals ik eerder geblogd heb is de oplossing een uitgebreid en complex DNA-repair systeem.

3) Ancient DNA

Svante Pääbo

Ancient DNA of fossiel DNA is DNA geëxtraheerd uit dode organismen. Na de dood van een organisme valt DNA langzaam uiteen in duizenden, steeds kleinere fragmenten. De base C wordt een T, en G wordt een A als je maar lang genoeg wacht. Het oudste complete genoom tot nu toe dat is gesequenced, is een 700.000 jaar oud dood paard. Hoe kan dat? Het lijkt tegenstrijdig dat er intact DNA gevonden wordt van duizenden jaren oud, terwijl wij weten dat DNA geen dag intact blijft als het niet dagelijks gerepareerd wordt. De oplossing ligt in de condities waarin DNA verkeert zoals temperaturen beneden nul (permafrost) of droge omstandigheden. Verbijsterend gegeven: de aanwezigheid van water en zuurstof zijn nadelig voor de stabiliteit van het DNA. En die zijn overvloedig aanwezig in het lichaam. Het lichaam is dus een uiterst ongunstige plek voor DNA. Een paradoxale conclusie.
Hoe lang blijft DNA nog voldoende intact om het te kunnen sequencen? Wat is de theoretische limiet? Onder ideale omstandigheden is DNA afgebroken tot te korte fragmenten wanneer het 1 miljoen jaar oud is. Fragmenten kleiner dan 100 baseparen zijn niet meer te gebruiken om een heel genoom te reconstrueren. Volgens berekeningen zijn er alleen maar losse baseparen over na 6 miljoen jaar bij –5° C.

4) Alternatief DNA

Dat het Watson-Crick DNA model correct is, sluit niet uit dat er alternatieven voor DNA kunnen bestaan. De belangrijkste eisen die aan een erfelijkheidsmolecuul gesteld moeten worden zijn: ze moeten zichzelf kunnen repliceren en ze moeten voor aminozuren kunnen coderen. Op andere planeten in het universum zouden er andere erfelijkheidsmoleculen kunnen bestaan die gelijkwaardig, inferieur of superieur zijn. Op die planeten zou intelligent leven zich afvragen of er ander DNA dan hun DNA zou kunnen bestaan. 

Alternatief DNA wordt onderzocht in de Astrobiology en Synthetische biologie. Wanneer één of meer van de 3 componenten van DNA vervangen worden, heet dit een Nucleic acid analogue. Wanneer de suikercomponent wordt vervangen noemt dit ook wel Xeno nucleic acids. Xenobiology bestudeert bovendien alternatieve genetische codes en alternatieve aminozuren. Dat laatste laat ik buiten beschouwing in dit blog.

In 2014 is het voor het eerste gelukt een naast de tweede standaard A-T en C-G baseparen nieuw, synthetisch base paar in het DNA van een levende bacterie in te bouwen. Dat is dus het derde base paar en dat maakt van een 4 letter een 6 letter alfabet. Dat DNA kon repliceren, en de bases werden niet verwijderd door DNA-repair enzymen. Ze werden dus niet als vreemd herkend. Het bewijs is geleverd dat alternatief DNA mogelijk is! Het is nog niet bewezen dat dit DNA alle functies van natuurlijk DNA kan vervullen zoals de productie van mRNA en eiwit. Het is begrijpelijk dat er vele aanpassingen in de DNA-machinerie nodig zullen zijn. Die machinerie is immers gedurende een paar miljard jaar gefinetuned door evolutie.

Albert Eschenmoser

 
De chemicus Albert Eschenmoser vraagt zich hardop af waarom er pentoses (deoxy-ribose) en geen hexoses (bv. glucose) als suikercomponent in DNA zitten. Goede vraag! Wordt niet gesteld binnen het Watson-Crick paradigma. Hij vond vele suiker-fosfaat backbones die de Watson-Crick baseparen kunnen ondersteunen. Maar, kun je daar DNA mee maken dat functioneert in een levende cel?
Stel dat dat allemaal gelukt is, dan is de volgende vraag: is dit relevant voor de oorsprong van het leven? Immers deze componenten zijn in het lab gesynthetiseerd en de vraag is: zouden ze ook abiotisch gesynthetiseerd kunnen worden (door louter chemische reacties)? Als ze aanwezig geweest waren op de levenloze aarde 4 miljard jaar geleden, dan weten we iets meer van de keuze die evolutie heeft gehad. En dan kunnen we ons afvragen: wat is de reden dat ons DNA is gekozen? Dat vind ik één van de meest fascinerende vragen die ik me zou kunnen stellen.
Als er géén alternatieve componenten aanwezig waren, dan was er geen keuze. In dat -intrigerende- geval zou DNA het enige erfelijkheidsmolecuul zijn dat de chemie te bieden had. Tenminste op de aarde. Geluk? toeval?

Vergelijking van de vier paradigma's

Gestalt switch: Wat zie je?

 

Zie je een eend of konijn? (Gestalt switch). Het is erg moeilijk om DNA tegelijk als stabiel en instabiel te zien. De meeste mensen houden het er op dat DNA stabiel is. Idem is het lastig om de Watson-Crick helix als de enig juiste oplossing te zien, en tegelijk alternatieven te zien. De meeste onderzoekers werken met DNA zoals het is en bekommeren zich niet om alternatief DNA. Het is helemaal onmogelijk om DNA tegelijk te zien vanuit de 4 paradigma's.
De grote tweedeling in DNA paradigma's ligt misschien wel hier: wat er van nature voorkomt en wat er in het lab gesynthetiseerd wordt.
 
De overeenkomsten van tussen de eerste drie paradigma's: 1) Watson-Crick, 2) instabiel DNA, 3) Ancient DNA, is dat ze alle drie het Watson-Crick model van DNA accepteren als correct. Dat zijn alle DNA vormen die in de natuur voorkomen. Alternatief DNA komt per definitie niet voor in de natuur, maar wel in het lab.

De verschillen tussen het 1) Watson-Crick paradigma en 2) Instabiel DNA en 3) Ancient DNA zijn dat ze latere, geheel onverwachtse ontdekkingen zijn, zeg maar complificatie's: 

— De ontdekking van instabiel DNA (Lindahl) was een complete verrassing voor het Watson-Crick paradigma, omdat DNA als een stabiel molecuul werd gezien. Het Watson-Crick model blijft correct, maar DNA werd veel kwetsbaarder; DNA moet dagelijks gerepareerd worden (DNA repair). Psychologisch gezien: er is een Gestalt-switch nodig om van stabiel naar instabiel DNA te switchen. Dit paradigma heeft echter vrij snel de focus verlegd van instabiel DNA naar DNA-repair genen. Daardoor is het in feite onderdeel geworden van het Watson-Crick stabiel DNA paradigma. De oorspronkelijk waarneming van instabiel DNA is daardoor naar de achtergrond geraakt. Er wordt opnieuw naar verwezen bij de uitreiking van de Nobelprijzen voor DNA-repair.
 
— Ook de ontdekking van ancient DNA was een verrassing omdat niemand verwacht had dat je van fossiel DNA van duizenden jaren oud nog een complete genoom reconstructie kon maken. De verklaring zit niet in DNA zelf, maar in de bewaarcondities van DNA. Temperaturen beneden nul zijn uiteraard niet compatibel met leven. Een paradoxale situatie: DNA is het meest stabiel buiten het lichaam (ingevroren)! Zie je dat eenmaal, dan is de conceptuele switch tussen ancient, instabiel en Watson-Crick DNA makkelijker te maken. Er is geen echte strijdigheid. Bovendien maakt ancient-DNA onderzoek dankbaar gebruik van de kenmerken van instabiel DNA om te bepalen of DNA recent of oud is.

— Het grote verschil tussen het Watson-Crick paradigma en alternatief DNA is dat alternatief DNA niet in de natuur voorkomt. Daarom vereist het een Gestalt-switch om van standaard naar alternatief DNA te switchen. Bijvoorbeeld: binnen het Alternatief-DNA-paradigma kan de vraag gesteld worden waarom de natuur een sterk en zwak basenpaar heeft gekozen, en niet twee sterke baseparen of twee zwakke baseparen. Voor het Watson-Crick paradigma is dat gewoon een uitgangspunt. 
Er is één uitzondering op de regel dat alternatief DNA niet in de natuur voorkomt en dat zijn triple-stranded en quadruple-stranded vormen van DNA. Die vormen een uitzonderlijk 'alternatief' voor het double-stranded Watson-Crick DNA.

Paradigma's en subdisciplines

De vier paradigma's worden gehanteerd door verschillende onderzoeksgroepen en subdisciplines met hun eigen vraagstellingen, technieken, tijdschriften en conferenties. Daardoor hoeven onderzoekers niet voortdurend te switchen tussen paradigma's. Je kunt ook maar aan één vraag tegelijk werken.
 
Onderzoekers op de gebieden van de Synthetische biologie, Origin of Life en Astrobiologie hebben een gemeenschappelijke belangstelling voor alternatieven voor DNA. Het zijn niet toevallig chemici. Zij beperken zich niet tot wat er in de natuur wordt aangetroffen, maar synthetiseren nieuwe stoffen in het lab.

Groepen binnen het Watson-Crick paradigma hebben vooral belangstelling voor de base volgorde, ofwel het Sequence-paradigma: evolutiebiologen, klinisch genetici, oncologen, etc. Zij interesseren zich niet voor alternatief DNA. Alleen voor wat er in de natuur (inclusief mensen!) voorkomt. Zelfs de meest pathologische erfelijke afwijkingen en agressieve vormen van kanker komen spontaan voor en zijn geen voorbeelden van alternatief DNA. Het zijn uiteindelijk Sequence varianten. 

Tot slot

Als het allemaal waar is van die vier (of meer!) elkaar uitsluitende paradigma's, dan moeten er sporen te vinden zijn in de leerboeken, wikipedia, en wetenschappelijke publicaties. Dit vereist nog nader onderzoek! Maar mijn eerste indrukken zijn dat bijna altijd één paradigma de overhand heeft, en dat feiten uit andere paradigma's maar kort of helemaal niet genoemd worden. Waar vind je een complete beschrijving van DNA die alle paradigma's op een evenwichtige manier verenigt?

Noten

Noten gerangschikt volgens de 4 paradigma's:

• Ancient DNA: "Some of the oldest DNA sequences come from mastodon and polar bear fossils about 50,000 and 110,000 years old, respectively. But a new study published online today in the journal Nature reports the latest in the push for recovering ever more ancient DNA sequences. Samples from a horse leg bone more than 700,000 years old have yielded the oldest full genome known to date". June 27, 2013.  Wiki:  mitochondrial genome of an Ursus deningeri more than 300,000 years old
• Ancient DNA: Towards a million-year-old genome, Nature: So just how long can animal DNA survive? Recent work has modelled the absolute limits of DNA survival, and suggested that DNA more than 1 million years old may be recoverable from very cold environments. Lezen. 
• Ancient DNA: Zie ook mijn blog:  Neanderthaler DNA toont sterke en zwakke plekken van DNA 
• Alternatief DNA: "It has been hypothesized that the earliest life on Earth may have used PNA as a genetic material due to its extreme robustness, simpler formation and possible spontaneous polymerization at 100°C" (wiki)
• Alternatief DNA: Denis A. Malyshev et al (2014) A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet Nature 15 May 2014 (gaat om de het basepaar d5SICS–dNAM). Toelichting van de betekenis van dit onderzoek: First life with 'alien' DNA. Deze onderzoekers zijn er in geslaagd om hun onderzoek in Nature gepubliceerd te krijgen, en het moet dus wel als doorbraak beschouwd worden.
• Alternatief DNA: Onze eigen prof Piet Borst ontdekte een afwijkende base J in het DNA van Trypanosoma brucei. 
• Alternatief DNA: Albert Eschenmosel (2006) Crystal structure of homo-DNA and nature's choice of pentose over hexose in the genetic system, J Am Chem Soc.
• 'Alternatief DNA': de zgn. DNA Quadruplex structures is een alternatief voor het standaard Watson-Crick model. Zie ook: DNA comes in many forms (1993)
• 'Alternatief DNA':  recent een nieuw 3e basepaar Z-P toegevoegd, geeft een 6-letter alfabet: Evolution of Functional Six-Nucleotide DNA, met dank aan Harry P. [26 nov 15]
• Instabiel DNA: Biochemistry: DNA replication caught in the act, Kenneth A. Johnson. Nature  487,  177–178  (12 July 2012): de bases zijn niet die perfecte paren als Watson en Crick gesuggereerd hebben!
• Instabiel DNA: "Water and oxygen are highly mutagenic to DNA, but essential for life. Hydrolysis and oxidation continuously cause DNA modifications that could become permanently embedded in the genome, as mutation." from Science, 15 Nov 2019 'Cellular survival over genomic perfection'. De auteurs stellen dat "The repair of DNA lesions has a cost: It requires time and cellular resources". Daardoor zullen die cellen overleven die een plafond gesteld hebben aan DNA reparatie. Het meeste DNA (98%) is sowieso niet functioneel. Cellen die alle schade zouden repareren zullen een lagere celdelingssnelheid hebben, en dus in frequentie dalen ten opzichte van cellen die niet tot het uiterste gaan in reparatie.
• Watson en Crick paradigma: Watson en Crick, en alle wetenschappers nadien, hebben nooit een vermoeden gehad van de instabiliteit van DNA. Als Lindahl snel na de publicatie in 1953 zijn gegevens over instabiel DNA had gepubliceerd –dat had technisch gekund–, had dat twijfel kunnen zaaien over de juistheid van het DNA model of aan de geschiktheid van DNA als erfelijkheidsmolecuul. Zeker in 1953. Voeg daar aan toe dat Watson en Crick definitief afrekenden met foute DNA modellen (o.a. die van Linus Pauling!), dan volgt daar uit dat er maar één model correct is. Daardoor gaat niemand na 1953 zoeken naar andere modellen. Ook niet naar alternatieven voor DNA zelf. 
• 
  

Update 15 Nov 2019: kleine update in Instabiel DNA. 

Update 24 nov: kleine update in de tekst en noten over alternatief DNA (triple-stranded en quadruple-stranded vormen van DNA).

Steven Pinker: Ons Betere Ik. Samenvatting.

Katharina Kepler wordt bedreigd met martelwerktuigen.
uit: Ulinka Rublack (2015)
The Astronomer and the Witch: Johannes Kepler's Fight for his Mother.

boek Steven Pinker Ons betere ik:

• Nederlandse vertaling: 'Ons betere ik. Waarom de mens steeds minder geweld gebruikt'
• origineel: 'The Better Angels of Our Nature A History of Violence and Humanity'
• in google books zijn verbazingwekkend veel pagina's gratis te lezen!
• ebooks: Kobo books of amazon: 10,99 € (Engels); 39,99 € (Ned)

Deze samenvatting ontleen ik aan het college van dr. Frank Hermans:

De centrale stelling van het boek: het geweld in de wereld is afgenomen; toename van empathie of minstens erkenning van rechten

Zes trends:

1. opkomst kleinschalige landbouw
2. civilisatieproces vanaf 1500
3. humanistische revolutie 1600 - 1800
4. lange vrede na de tweede wereldoorlog
5. nieuwe vrede na 1989
6. rechtenrevolutie na 1950

Vijf innerlijke demonen:

1. instrumenteel geweld
2. gewelddadige ideologie
3. wraak
4. sadistisch genoegen
5. roem en macht

 Vier goede engelen:

1. empathie
2. zelfbeheersing
3. moreel besef
4. gebruik van de rede

Vier historische krachten:

1. economische samenwerking
2. feminisering van de samenleving
3. kosmopolitisme
4. roltrap van de rede

 

Vorig blog over dit onderwerp:

• Indrukwekkend boek van Steven Pinker: The Better Angels of Our Nature 

 

Postscript

Een dag na dit blog op vrijdagnacht 13 nov vonden er op 7 locaties tegelijk terroristische aanslagen in Parijs plaats met voorlopig dodenaantal 129.
De verantwoordelijkheid voor de aanslagen is opgeëist door IS.
Gematigde moslims, waaronder de burgemeester Ahmed Aboutaleb van Rotterdam, claimen dat 1) de daders geen echte moslims zijn en 2) ze zich ten onrechte op de Koran baseren.
Echter: zie hier.

KNAW symposium: Moeten we van iedere patient het complete DNA sequencen?

Afgelopen dinsdag 3 november hield de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, KNAW, een symposium Genetische screening: wie, waarom en wanneer?
De belangstelling was groot, er werd zelfs een wachtlijst ingesteld.

 
Enkele punten die mij opvielen:

• de algemene stemming was dat het tijdperk van Whole Genome Sequencing (WGS) en Whole Exome Sequencing (WES) in de praktijk van de clinische genetica was aangebroken  
• een enkele spreker zette kritische kanttekingen
• tussen de regels door viel ook bij de voorstanders op te merken dat de interpretatie van een WGS of WES arbeidsintensief is en nog de nodige problemen oplevert

Een duidelijke voorstander is Liz Worthey, die ervaring heeft opgedaan met WGS van patienten ten behoeve van diagnose en behandeling. Ze gaf vijf overtuigende voorbeelden uit haar praktijk van het nut van WGS. De tradionele genetische diagnose mist cruciale informatie die een WGS wel levert. Ze ging nog een stap verder: door de gebrekkige informatie zou er anders veel onnodige diagnostiek en behandelingen uitgevoerd moeten worden. Dat is kostbaar en belastend voor de patient. Met WGS heb je in een keer alle informatie op tafel. Nog een stap verder: zelfs voor gezonde personen is WGS nuttig. De vraag die hiermee niet beantwoord wordt is of routinematige WGS kosten effectief is. Ze kwam nu met succesverhalen, de krenten uit de pap. 

Robert Green is een kritisch voorstander, een zeer interessante spreker. Hij had zijn eigen genoom drie maal laten sequencen en daar kwam een verrassend resultaat uit: hij had een mutatie die een ernstige misvorming van het gezicht had moeten opleveren. Iedereen kon zien dat dat niet het geval was. Daarmee legde hij de vinger op de zere plek: we kunnen nog onvoldoende vanuit mutaties in het DNA voorspellen wat het fenotypisch effect is. Het omgekeerde is schijnbaar makkelijker: uitgaande van een pathologisch fenotype de genetische oorzaak aanwijzen. De moeilijkheid om voor alle DNA varianten het fenotype te voorspellen betekent dat we nog niet weten welke factoren nog meer verantwoordelijk zijn voor een fenotype.

De Nederlandse clinisch geneticus en genoom onderzoeker Han Brunner (auteur van een overzichtsartikel in het prestigieuze Nature Reviews Genetics) kwam met het interessante gegeven dat iedere baby ongeveer 1 nieuwe mutatie in zijn eiwit-coderende genen heeft ('de novo mutation in protein coding DNA'). Engiszins pessimistisch voegde hij daar aan toe: We cannot prevent de novo mutations.

Ieder kind 1 nieuwe mutatie in zijn eiwitcoderende genen lijkt nogal veel, maar in zijn 2012 review artikel schrijft hij:
"In contrast to the millions of inherited variants per genome, the number of de novo germline variants will be only about 100 per genome."
Als je het coderend gedeelte van het genoom op 1% stelt (ondergrens), kom je op hetzelfde aantal uit: 1 gemuteerd coderend gen per kind.

Een ander getal in hetzelfde artikel: "family-based whole-genome sequencing studies have shown that, on average, 74 germline single-nucleotide variants (SNVs) occur de novo in an individual's genome".
Als je weer het coderend gedeelte op 1% stelt, komt je uit op 0,74 de novo mutaties in het coderende gedeelte.

Voortbordurend op deze getallen:
Als je voor de berekening uit gaat van 1 nieuwe mutatie in een eiwit-coderend gen per kind (er zijn 20.000 eiwit-coderende genen), dan heeft geen enkel kind een complete intacte set van 20.000 genen. Als je vervolgens bedenkt dat voor de ouders van het kind hetzelfde geldt... wie heeft er dan nog normale genen?

Als je dit getal betrekt op het aantal geboortes wereldwijd:
131.400.000 geboortes per jaar wereldwijd (ruim 131 miljoen), dan worden er 131.400.000 nieuwe mutaties per jaar geproduceerd (!). Waarvan de meeste verschillend zullen zijn.

Als die mutaties gelijkmatig verdeeld zijn over de 20.000 menselijke eiwit-coderende genen (ieder gen heeft evenveel kans), dan kom je op gemiddeld 6570 nieuwe mutaties per gen per jaar over de gehele mensheid.

Als we de gemiddelde lengte van een gen (inclusief introns) op 13.000 bases stellen, dan heeft iedere base in ieder gen een 100% kans om 1x gemuteerd te worden in 2 jaar (!). (Het totaal aantal bases in coderende genen is 260 miljoen; een gemiddeld eiwit is 485 aminozuren lang).
Als we de totale wereldbevolking van 7 miljard in de berekening meenemen, dan lijkt het mij zeker dat iedere mogelijke mutatie in eiwit-coderende genen op dit moment in een persoon ergens ter wereld aanwezig is.

Een verbazingwekkende uitkomst met vele consequenties, die ik nog niet allemaal kan overzien. Waarom zijn we niet allemaal ziek? Mutanten zijn we allemaal, dat is zeker. Deze conclusie lijkt mij tamelijk zeker: dit aantal maakt een volledige evaluatie door natuurlijke selectie van het menselijk genoom mogelijk. Dat wil zeggen: iedere basepositie kan afzonderlijke getest worden tegen een steeds wisselende achtergrond.
Wat niet uitputtend getest kan worden zijn alle combinaties van mutaties, omdat dat getal vele malen hoger ligt.

Dit zou ook wel eens kunnen verklaren waarom het voorspellen van fenotypische effecten van mutaties zo moeilijk is. En dan hebben we nog niet eens de grotere mutaties als inserties en deleties meegeteld. Die komen daar nog eens boven op. En dan hebben we het ook nog niet gehad over mutaties in de regulerende gedeeltes van DNA die grote effecten kunnen hebben.

Geen wonder: "There are probably 100 different types of diabetes": er zijn honderden manieren waarop een gen gemuteerd kan zijn.

Als je bedenkt dat ieder gen meerdere eiwitten produceert door 'alternative splicing', dan wordt het probleem niet kleiner. Een onderzoeker meldt: "I wouldn't be surprised to have in one cell type 100,000 or more different proteins". Dat is 5 maal het aantal genen.

Het wordt nu een beetje begrijpelijk dat "Even in the most apparently clear-cut case of a nonsense variant in BRCA2, the actual disease risk is likely to be reduced in the absence of a documented family history." Voorspelbaarheid!

Ondanks alles ben ik niet tegen Whole Genome Sequencing van patienten en gezonde personen. Hoe moet je anders kennis verzamelen van fenotypische effecten van mutaties en ervaring op doen in het interpreteren van de complete basevolgorde van het menselijk DNA? 
Speciale aandacht moet uitgaan naar mislukte voorspellingen (BRCA2 etc). Die moeten tot op de bodem worden uitgezocht. Als dat niet kan in een clinische setting, dan moet dat als zuiver wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd worden. Het mag niet zo zijn dat de arts tegen de patient zegt: we hebben uw DNA gesequenced, maar we kunnen de uitkomsten niet goed interpreteren.