Nieuws

12 feb: Darwin jarig en nieuw essay: Who created the first Tree of Life? op mijn website.
2 feb: positieve bespreking van 'From Bacteria to Bach and Back: The Evolution of Minds' van Daniel C. Dennett in Nature vandaag.
22 jan Alweer een apparaat op te laden met Waka-waka
16-20 jan: EO 'Rot op met je religie' 5-delige reality-tv serie met 5 deelnemers. Leerzaam, schokkend, entertainment
12 jan: Over representaties van de werkelijkheid, 8 colleges Studium generale Utrecht.
2 jan: José van Dijck, Wim Saarloos: Wetenschap is niet 'maar een mening', nrc
30 dec: Goed nieuws: China verbiedt algehele handel in ivoor vanaf eind 2017, nrc.
29 dec: De wereld wordt steeds beter. Kijk maar naar de data! nrc

*) zie hier. [ Archief Actualiteiten ]

08 oktober 2015

Nobelprijs voor het repareren van DNA

De Nobelprijs Chemie 2015 is gegaan naar een drietal pioniers op het gebied van DNA reparatie ('DNA-repair'). 

Wat me opviel was de aanleiding voor één van de pioniers, Tomas Lindahl, om te gaan zoeken naar manieren waarop de cel DNA repareert:
"In the early 1970s, scientists believed that DNA was an extremely stable molecule, but Tomas Lindahl demonstrated that DNA decays at a rate that ought to have made the development of life on Earth impossible. This insight led him to discover a molecular machinery, base excision repair, which constantly counteracts the collapse of our DNA." [1]
DNA zou vergaan in een tempo dat evolutie onmogelijk zou maken! De instabiliteit van DNA zou incompatibel zijn met complex leven? Hoe kwamen wetenschappers er überhaupt bij om DNA een extreem stabiel molecuul te noemen? Waarneming of aanname? Had het te maken met de euforie die ontstond in 1953 toen Watson en Crick de structuur van DNA vonden? DNA was het perfecte erfelijkheidsmolecuul? De perfecte base-paring maakte DNA stabiel? Of was het kennelijk stabiel omdat al het leven op aarde DNA gebruikt als erfelijkheidsmolecuul? Evolutie zou geen instabiel molecuul 'gekozen' hebben? Anders zou evolutie het geen 3 miljard jaar volgehouden hebben? Anders zou evolutie nooit complexe wezens als de mens voortgebracht kunnen hebben? Misschien. Ik weet het niet. 
Of kwam het omdat wetenschappers dachten dat alleen externe factoren als straling DNA konden beschadigen? en dat er geen endogene factoren bestonden die DNA zouden kunnen beschadigen? DNA zou nooit vanzelf degraderen?

paradigma shift
Kersverse Nobelprijswinnaar Tomas Lindahl was de eerste die metingen heeft gedaan naar de stabiliteit van DNA onder natuurlijke, fysiologische omstandigheden. En hij deed schokkende ontdekkingen. DNA was helemaal niet stabiel! [4]. DNA was slechts schijnbaar stabiel. Achter de schermen, 'in het geniep', worden er duizenden reparaties per cel per dag uitgevoerd om DNA intact te houden [2], [3], [5]. Dat was een paradigma shift in het denken over DNA.
'Reparatie': is dat niet een al te menselijk idee? Mensen repareren wasmachines en auto's, maar de natuur zit toch niet zo in elkaar? En hoe weet een cel eigenlijk wat en hoe hij moet repareren? Trouwens: DNA was toch 'the master molecule of life'? Is er iets buiten het DNA dat DNA repareert? Of repareert DNA zichzelf?

Evolutie
Het zit het met de evolutie van DNA-repair systemen? Zijn ze complexer bij zoogdieren dan bij simpele bacteriën? Kunnen bacteriën met simpele repair systemen leven omdat ze kleinere genomen hebben?

Paradox
En hoe zit het met het onstaan van het leven? Als zelfs eencelligen DNA-repair systemen nodig hebben omdat DNA inherent instabiel is, dan ontstaat er een probleem voor het ontstaan van het leven. DNA-repair systemen zijn enzymen. Enzymen zijn eiwitten. Eiwitten worden gespecificeerd door DNA. Eiwitten zijn te complex om toevallig te ontstaan. Ze moeten door DNA gespecificeerd worden. Het DNA dat ze zelf moeten onderhouden. Paradox: je hebt complexe eiwitten nodig om DNA een betrouwbaar erfelijkheidsmolecuul te maken. Maar doordat de code voor die eiwitten opgeslagen moet worden in DNA wordt het DNA langer. En wordt de kans groter dat er ergens mutaties ontstaan. En als die mutaties ontstaan in het DNA dat codeert voor reparatie enzymen, dan kan DNA niet meer gerepareerd worden. En als er niet meer gerepareerd kan worden is het afgelopen met op DNA-gebaseerd leven. Kip en ei probleem. Een start van het eerste leven met een groot genoom (lang DNA) zonder repair-systemen lijkt niet mogelijk. Een start met een klein genoom zonder repair-systeem is denkbaar, maar zou nooit kunnen uitgroeien tot een groot complex genoom met veel DNA. Kip en ei.

Allemaal problemen, die opgelost moeten worden. Maar voordat ik antwoorden heb, zijn de Nobelprijzen 2015 al lang geen nieuws meer...

Conclusie
[9 okt 15] 
DNA valt van het voetstuk waar Watson & Crick het op gezet hebben. Tomas Lindahl heeft laten zien dat DNA chemisch instabiel is (hoewel het stabieler is dan RNA). Dat ligt aan de 'gekozen' bouwstenen, voornamelijk de bases A,T,C,G. Aan de andere kant heeft hij ook laten zien (en daar kreeg hij de Nobelprijs voor): ondanks die instabiliteit is datzelfde DNA in staat door middel van reparatie-enzymen een veel hogere betrouwbaarheid te bereiken. Als je er over nadenkt is dat nog het meest wonderlijke: feilbaar DNA weet zichzelf op te tillen boven zijn eigen feilbaarheid zonder hulp van buiten. Want het slaat al die extra informatie zelf op. Het kost extra opslagruimte en energie. Die energie kan DNA zelf niet leveren. Die komt van de cel. Een fraai stukje samenwerking.

Vorige blogs over stabiliteit DNA:

Literatuur

  1. Eugene V Koonin: DNA Repair: Evolution, Published Online: 15 SEP 2006 (geeft een overzicht van de evolutie van repair systemen door de beroemde genoom onderzoeker Koonin).

Noten

  1. The Royal Swedish Academy of Sciences: The cells’ toolbox for DNA repair, Press Release 7 Oct 2015. Lees verder: Popular Information (pdf) (een goed leesbaar stuk, geeft de feiten zonder al die filosofische bespiegelingen)
  2. In Escherichia coli, MMR increases the accuracy of DNA replication by 20–400-fold. ...  The MMR system improves the fidelity of DNA synthesis by 100-1000 fold. Overzicht op deze pagina: DNA stability
  3. Een goed overzicht van endogene DNA schade geeft het wiki artikel DNA damage (naturally occurring). Ook hier wordt benadrukt: "DNA damages are a major problem for life!"
  4. Als je er op let vind je dit overal terug: "Researchers have managed to clarify how DNA-damage signaling works. The DNA molecule is chemically unstable giving rise to DNA lesions, which is why DNA damage detection, signaling and repair, collectively known as the DNA damage response, are needed." How the DNA alarm-system works. (March 30, 2015). "DNA is constantly exposed to damaging threats coming from oxidative stress, i.e., from the presence of free radicals and reactive oxygen species." (PubMed)
  5. "Svetlana V. Khoronenkova mentioned that about 15 to 20 thousand endogenous DNA single-strand breaks form per day. On the other hand, only 10-20 DNA double-strand breaks are formed during this period" (bron: 4)

8 opmerkingen:

Bert Morrien zei

Gert,

Ik zie hier een parallel met elektronische dataopslag en -transport. Die kon pas echt van de grond komen toen er methoden werden toegepast die het detecteren en corrigeren van fouten mogelijk maakten, op basis van reduncancy. Zo werd vaak aan een 8-bits waarde een extra bit toegevoegd zodat de pariteit van de resulterende 9 bits waarde altijd even of oneven moest zijn. Als de pariteit niet klopte, kon je zien dat er een fout was opgetreden. Tegenwoordig worden veel geraffineerder methoden toegepast om fouten te corrigeren, zoals de Cyclic Redundancy Check (CRC) in combinatie met allerlei detectie en reparatieprotocollen, zodat er zelfs over een slechte verbinding betrouwbare dataoverdracht plaats kan vinden.
Daarom geloof ik dat RNA en DNA pas konden ontstaan toen dat reparatiemechaniek al geëvolueerd was.

gert korthof zei

Bert, dat klopt.
Dat was mij ook opgevallen. Ik was het al weer vergeten, maar ik had in 2012 al over DNA beoordeeld vanuit informatietheoretisch perspectief geblogd.

Deze is ook leuk: De genetische code maakt ook gebruik van redundantie: de meeste aminozuren worden door meerdere base tripletten in DNA gecodeerd. Dat is een ander soort redundantie.

"Daarom geloof ik dat RNA en DNA pas konden ontstaan toen dat reparatiemechaniek al geëvolueerd was. "
JA! MAAR! daar zit een levensgroot probleem: HOE evolueer je een repair-mechanism VOORDAT er RNA/DNA is?
Hoogstends zou je moeten zeggen dat DNA-repair al heel vroeg in de evolutie ontstaan moet zijn, bij eencelligen.
PROBLEEM: zodra je ook maar 1 repair-eiwit wilt produceren op basis van in DNA vastgelegde code, heb je een eiwit-productie machinerie nodig die grotendeels uit ... eiwitten bestaat (ribosoom). Die ribosomen moet betrouwbaar geproduceerd kunnen worden anders werken ze niet goed. Die ribosomen moeten door DNA gecodeerd worden.
enfin je snapt het wel: een zeer hardnekkig probleem.

Persoonlijk denk ik dat het de fysisch-chemische omstandigheden geweest moeten zijn waardoor DNA stabieler was dan nu waardoor het allereerste leven het met DNA maar zonder repair kon doen. Toen zijn er in de concurrentiestrijd repair eiwitten bij gekomen. Toen daar eenmaal voldoende van waren, en de replicatie betrouwbaarheid van DNA omhoog ging, konden organismen zich begeven in milieus die op zich ongunstig zijn voor de stabiliteit van DNA (temperatuur bv) maar waar ze geen last van hadden omdat ze repair hadden. Dit scenario is speculatief en moet ik nog checken bij de deskundigen.

harryp zei

gert

heb je je scenario al gecheckt? Ga je daar nog een keer over bloggen?

gert korthof zei

Harry, ja ik heb het ondertussen gechecked. Het ziet er naar uit dat:

"In the early 1970s, scientists believed that DNA was an extremely stable molecule, but Tomas Lindahl demonstrated that DNA decays at a rate that ought to have made the development of life on Earth impossible. "

ongenuanceerd is. Het zet je op het verkeerde been. het klopt wel voor: the development of higher multicellular organisms. Eencelligen met kleine genomen zouden met minder uitgebreid DNA-repair systeem kunnen leven.
Hoe groter het genoom en hoe langer organismes leven (olifant!) hoe beter het repair mechanisme is.
Als je "the development of life on Earth" leest als de evolutie NA het ontstaan van het leven, en vooral meercellig eukaryotisch leven, dan klopt het redelijk.
Maar het kan zeker niet gelden voor de allereerste levensvormen. Die moeten sloppy replication hebben gehad: veel fouten.
Vergelijk RNA virussen: worden in ontzettend grote aantallen geproduceerd, ze hebben kleine genomen, en produceren ontzettend veel mutanten. De replicatie van het eerste leven moet dat ook gedaan hebben.
Het schijnt dat de mens ook nog steeds enige sloppy, slordige repair enzymen heeft: een erfenis uit het verre verleden. (moet ik uitzoeken)
Dus: mijn scenario lijkt vooralsnog overbodig.
Maar ik heb nog geen goede publicatie gevonden met het complete scenario van de evolutie van DNA-repair-systemen van simpel naar gecompliceerd.

Merk op: als je leest over mutatie frequenties in soorten dan is dat altijd het eindresultaat; daar zijn repair-processen al aan voorafgegaan. Mutaties zijn dan fouten die ontsnapt zijn aan het DNA-repair systeem.
Het is boeiende materie, er valt nog veel over uit te zoeken.

Dit verhaal is van deze week, gaat over waarom olifanten lang leven en weinig kanker hebben:

http://www.demorgen.be/wetenschap/genen-olifanten-sterker-in-bestrijding-van-kanker-a2483595/
en:
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2456040

harry p zei

gert

dank.

Ja dat van die olifanten had ik al gelezen. Nauwelijks of geen kanker. Kunnen we nog wat van leren!

"de allereerste levensvormen. Die moeten sloppy replication hebben gehad: veel fouten."

Maar er ging ook heel veel goed, kennelijk. Dat was al een punt van John Maynard Smith met zijn idee van de proteine zoekruimte. (1970). Het meest sprekende resultaat dat ik ken, is dat van A. Wagner: er zijn heel veel wegen die naar Rome leiden. Soms heb je met maar 25% van de oorspronkelijke sequentie hetzelfde resultaat. Betekent dat niet dat reparatie dan heel makkelijk is, niet zo nauw let? Er is m.a.w. veel redundantie - je vindt al snel iets wat het ook doet.

Misschien dat chemie gewoon goed werkt, vaker dan we geneigd zijn te denken (in ons selectionistische paradigma).

Kwam dit nog tegen. Voorzover ik het begrijp, zal het je wel interesseren - als je het al niet had gezien: "Unraveling the Base Excision Repair Mechanism of Human DNA Glycosylase," J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.5b01449

Gewoon een kwestie van chemie, toch? Dát die werkt zoals die werkt, dat is een andere kwestie!


gert korthof zei

harry, zolang DNA Deoxyribo Nucleic Acid is, gelden daar altijd en overal dezelfde chemische wetten voor.
Dus, als DNA nu chemisch instabiel is in een waterige oplossing, dan moet het toen ook zo geweest zijn.
Inderdaad: Gewoon een kwestie van chemie!
Maar het helpt misschien een beetje als je DNA heel sterk oprolt en verpakt in eiwitten (chromosomen) en opbergt in de nucleus.
Desondanks: je hoeft maar één blik te werpen op het wiki artikel DNA damage (naturally occurring) en je wereldbeeld is voorgoed verandert:

https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_damage_%28naturally_occurring%29#Frequencies_of_endogenous_DNA_damages

Werp er een blik op, kijk er naar en vraag je zelf dan af: is DNA-repair tegenwoordig nog wel nodig?
Ik zou er aardig wat geld voor over hebben om het nivo van DNA-repair in mijn lichaam stevig op te krikken!

harry p zei

gert

ik had al eens een schatting van Jan Hoeijmakers (Erasmus) gehoord van 50.000 fouten pd.

nou zijn er een heleboel onschadelijk, toch?. Nou ja, dat hopen we dan maar, al er blijven altijd meer manieren om aan je DNA dood te gaan dan om er mee te blijven leven!

had ik het goed geraden met dat artikeltje? Interessant?

die olifanten hebben trouwens een goed gen tig keer zoveel als wij, niet noemenswaardig betere dna reparatie

en ja, ze roken en drinken niet en eten geen suiker en zo!

gert korthof zei

Ja, olifanten gaan ook niet naar MacDonalds, zijn vegetarier en hebben een dagelijkse lichaamsbeweging die de onze verre overtreft. Ze lopen wat af die olifanten.
Maar daar zit het niet in. De onderzoekers hebben olifanten cellen in het lab gekweekt en onderworpen aan stress en daarna DNA repair bekeken en dat vergeleken met mensen cellen. Heel elegant. Dus dan heb je geen last van slechte eetgewoontes. En op die labtests zijn de resultaten gebaseerd.
Doei!