19 February 2018

Het is nu bewezen dat DNA noodzakelijkerwijs mutaties genereert. DNA mutability by design.


James Watson en Francis Crick publiceerden in 1953 het beroemd geworden  3-dimensionale model van DNA. Maar in dezelfde publicatie spraken ze ook een vermoeden uit hoe door chemische varianten van de bases (isomeren genaamd) mutaties geproduceerd kunnen worden [4].
In het standaard Watson-Crick model van DNA paren de bases T met A, en C met G (meestal geschreven als: TA of AT en CG of GC).
(a) normale base paring TA en CG.
(b) afwijkende base paring: TG en CA
©Nature 2018 [1]

Deze base paring is het fundament voor het betrouwbaar kopiëren van DNA. Maar, met een lage frequentie vormen de bases isomeren (= een andere rangschikking van dezelfde atomen van hetzelfde molecuul) waardoor een TG paar of een CA paar ontstaat (zie figuur). Het bestaan van die afwijkende base paren zijn nu experimenteel aangetoond [1]. Wat Watson en Crick als hypothese naar voren brachten in 1953 is 65 jaar later aangetoond. Dat het nu pas is aangetoond komt omdat het experiment technisch gezien een hoogstandje is.

Wat is het belang hiervan? Wel, de betrouwbaarheid van DNA als drager van erfelijke informatie is afhankelijk van de correcte base paring. Die base paring maakt het betrouwbaar kopiëren van DNA mogelijk. Zonder dat zou je niet eens kunnen spreken van een 'erfelijkheidsmolecuul'. Als die base paring niet altijd correct is, ook al is het zeldzaam [2], dan is DNA als drager van erfelijke informatie niet meer 100% betrouwbaar. Er ontstaan mutaties in het DNA. Die mutaties zouden in de loop der generaties kunnen accumuleren. Het DNA zou op termijn degraderen.

Daar komt nog bij –en dat was nieuw voor mij– dat de fout gepaarde bases de 3-D structuur van DNA niet aantasten [3]. Ze passen net zo goed in DNA als de normale base paren. Het is ruimtelijk gezien een normale dubbele helix. De cel kan het niet detecteren als abnormaal DNA. En het 'foute' DNA wordt gewoon door de cel gekopieerd. De 'fouten' zijn erfelijk!

Maar als die muteerbaarheid veroorzaakt wordt de chemische eigenschappen van de 4 bases in het DNA, zijn die 4 bases in DNA evolutionair gezien dan wel geschikt? Zijn ze 'de beste keuze' die evolutie had kunnen maken? De 4 bases zijn immers inherent chemisch instabiel. Dat wil zeggen dat er geen externe oorzaken (bijvoorbeeld radioactieve straling) nodig zijn voor dat soort mutaties. Was er geen beter alternatief? Waren er andere mogelijke bouwstenen voor DNA zonder het probleem van isomeren? De vraag is makkelijk gesteld, het antwoord kan alleen gegeven worden door chemici.

Tenslotte een opmerking over 'goede' en 'foute' base paren. Er is niets inherent 'goed' aan het TA base paar en niets inherent 'fout' aan het TG base paar. Als TG het meest stabiele paar was en TA de uitzondering, dan had dat ook prima kunnen werken in DNA. 

Gezien vanuit de evolutietheorie is 'de keuze' voor de 4 bases in DNA niet perfect uit het oogpunt van stabiliteit, maar gezien vanuit het oogpunt van natuurlijke selectie is een zekere mate van muteerbaarheid van DNA juist essentieel. Dat bewijst niet dat de 4 bases de enige keuze waren, het kan een frozen accident zijn.

Gezien vanuit 'intelligent ontwerp' is de keuze (keuze zonder aanhalingstekens!) voor de 4 bases en 2 base paren een slechte keuze. Zeker gezien het feit dat de ontwerper de bouwstenen zelf kon ontwerpen en dus een 100% perfect ontwerp had kunnen realiseren. Daarbij ga ik er van uit dat de ontwerper niet de bedoeling had om evolutie door mutatie te realiseren (mutability by design) want dat zou onnoemlijk veel leed veroorzaken zoals aangeboren en erfelijke ziektes, kanker en veroudering.

Dit is niet de eerste keer dat ik over problemen met DNA blog, zie hieronder.


Summary


James Watson and Francis Crick appeared to be correct [1] about their suggestion in their famous 1953 paper that isomers of the 4 bases could cause mutations in DNA [4]. It follows that the 4 bases A, T, C, and G are inherently unstable, and can produce the mispairs TG or CA thereby destroying genetic information in the process. Because there are no external factors necessary to cause these mutations, DNA is mutable by design. In other words: evolution, genetic diseases and cancer by design.

H.F. Judson (1996) The Eighth Day of Creation

At first, Watson used the wrong enol configuration of the bases, but Jerry Donohue told him: "But those are the wrong forms". Watson replied: "They are in the textbooks". Donohue replied: "They are far more likely to take the keto forms." When Watson tried the keto forms, he discovered that the 2 pairs AT and GC fit perfectly in the 3-D structure. (page 146 of the 25th anniversary paperback edition of Judson 1996).

So, in the end Watson, Crick and Donohue used the right tautomeric forms, but according to Nature publication discussed above, they now appear to be wrong about the question whether the wrong forms do fit in the 3-D structure of DNA. They do fit, but they are rarely formed. I don't know what was wrong in the reasoning of Watson and Crick at the time. (added 21 Feb 2018)


Noten   

  1. Myron F. Goodman (2018) Smoking gun for a rare mutation mechanism, Nature News and Views, 31 January 2018. (gratis)
  2. "one per thousand to one per million base pairs formed"
  3. "Such mutations would be easily accommodated because tautomeric mispairs do not distort the helical DNA structure." en: "the mismatched pairs had the same geometry as Watson–Crick pairs."
  4. (expanded 22 Feb 2018): Watson, Crick (1953) actually wrote: "It is assumed that the bases only occur in the structure in the most plausible tautomeric forms (that is, with the keto rather than the enol configurations ...". In their follow-up paper they wrote: "We believe that the bases will  be present almost entirely in their most probable tautomeric forms." (but they do not provide any evidence!) and: "For example, spontaneous mutation may be due to a base occasionally occurring in one of its less likely tautomeric forms." (Watson and Crick 'Genetical Implications of the Structure of Deoxyribonucleic Acid', Nature 30 May 1953).

Vorige blogs over dit onderwerp

4 comments:

  1. Is er ook iets bekend over hoe frequent de isomeren voorkomen? Bestaat er een soort van ‘chemisch evenwicht’, waarbij er een min of meer vaste verhouding is tussen de hoeveelheid isomeren paren en normale base paren per Totale hoeveelheid base paren?

    ReplyDelete
  2. Marleen: dat is een zeer belangrijke vraag die ik ook graag beantwoord had gezien! op een voor een bioloog begrijpelijke wijze!. Ga je zoeken in de literatuur dan wordt het voor mij al veel te snel te chemisch.

    Het News and Views artikel in Nature schrijft dit:

    In Watson and Crick’s model for mutagenesis, the rare occurrence of disfavoured tautomeric bases could account for the observed frequency with which DNA polymerases produce mismatches (about one per thousand to one per million base pairs formed 11).
    Dat is nogal ruime marge, maar zal van het organisme afhangen.

    Het schijnt dat er een subtiel verschil is tussen de base tautomeren. Volgens de bekende chemicus Albert Eschenmoser:
    "If the difference between the average bond energy of a carbon-oxygen double bond and that of a carbon-carbon and carbon-nitrogen double bond were smaller by a few kcal per mol, then the nucleobases guanine, cytosine, and thymine would exist as 'enols' and not as 'ketones', and Watson-Crick base-pairing would not exist - nor would the kind of life we know." (p.353, 'Fitness of the Cosmos for Life').

    Mocht ik nog verhelderende info tegenkomen dan meld ik het hier ter plekke, info van andere lezers is uiteraard zeer welkom!

    ReplyDelete
  3. Gert,

    Off-topic maar dit zal je wel interesseren.
    http://bigthink.com/philip-perry/our-memory-comes-from-an-ancient-virus-neuroscientists-say

    ReplyDelete
  4. Bert, dat is zeker een zeer bijzonder onderzoek. Een voorbeeld van een toevalsproces miljoenen jaren geleden in de evolutie van dieren die nu een zeer nuttige eigenschap als lange termijn geheugen ondersteunt. Over de rol van toeval in evolutie kom ik binnenkort terug. Dank!

    ReplyDelete

Commentaar wordt gemodereerd bij posts ouder dan 30 dagen.