Wat doet DNA in de hersenen?

De hersenen zijn niet meer het exclusieve terrein van hersenwetenschappers. Genetici hebben nu voor het eerst laten zien wat DNA doet in de hersenen. Wat doet DNA in de hersenen? Iedere levende cel heeft DNA, dus ook de cellen in de hersenen. Dus ook zenuwcellen hebben DNA. Zenuwcellen in de hersenen vuren niet alleen maar elektrische signalen af zoals in alle schoolboeken staat, maar ze doen ook aan het aflezen van DNA. DNA zit niet alleen in de hersenen, DNA doet ook iets in de hersenen. Want DNA alleen is dood. Het moet gelezen worden, anders heb je er niets aan.

Wat is nieuw?

Het aflezen van DNA in verschillende delen van de hersenen is nu voor het eerst onderzocht (16 verschillende hersendelen). Het uitlezen van DNA verandert vooral in de ontwikkeling van verschillende delen van het embryonale brein, maar ook na de geboorte en bij volwassenen.

Hoeveel genen?

Van de onderzochte 17.565 genen was 86% actief op een bepaald tijdstip en bepaalde plaats gedurende de ontwikkeling van de hersenen. Dat is heel veel. Het totaal aantal menselijke genen wordt geschat op 22.000 afhankelijk van hoe je een gen definieert.

Verschillen man en vrouw?

Ook is gevonden dat het uitlezen van DNA bij mannen en vrouwen al verschilt in het brein van het embryo. Die verschillen in het brein van man en vrouw verschillen dus al in de baarmoeder. Het verschil tussen man en vrouw is zelfs het grootste in de baarmoeder. Om precies te zijn: er zijn 159 genes gevonden waarvan 13 genen op het Y-chromosoom liggen, 9 genen op het X-chromosoom en 137 genen op de resterende chromosomen. Er is zelfs alternative splicing gevonden die bij mannen en vrouwen verschilt (introns worden op verschillende manieren uitgeknipt!).

Introns en exons: alternative splicing?

Ik heb eerder geblogd over introns en alternative splicing (hier bijvoorbeeld). De vraag was: wat is het nut van introns als ze toch uitgeknipt worden? Het blijkt dat introns aanleiding kunnen zijn dat sommige exons ook uitgeknipt worden afhankelijk van het celtype. Daardoor ontstaan er verschillende eiwitten op basis van hetzelfde gen (zeg maar: 'multiple choice genen'). Dus de keuze van exons die terechtkomen in een eiwit verschilt.
Gebeurt dit ook in de hersenen?
Verbazingwekkend genoeg blijkt dat 90% van alle genen die in de hersenen actief zijn te maken had met alternative splicing. Hierdoor is alternative splicing enorm in belang toegenomen en nu dus ook in de hersenen en met name in de ontwikkeling van de embryonale hersenen.

Zijn dat hersenen van levende personen?

Nee, het zijn hersenen van 57 overleden personen die hun hersenen afgestaan hebben voor onderzoek. Het zijn hersenen van gezonde personen.

Leren we iets over pathologie?

De bestudeerde hersenen waren van gezonde personen en embryos, maar de gegevens die nu gepubliceerd zijn vormen een basis om het zieke en gezonde brein te vergelijken. Zonder kennis van het gezonde brein kun je immers niets zeggen over het zieke brein. En in de directe toekomst mens - chimpanzee vergelijkingen. De onderzoekers hebben al verschillen gevonden in genen waarvan we al weten dat ze betrokken zijn bij ziektes als schizofrenie, hersenbloeding of herseninfarct. 

Literatuur

Hyo Jung Kang et al (2011) Spatio-temporal transcriptome of the human brain, Nature 27 Oct 2011

Postscript 29 Oct: paragraaf Introns en exons toegevoegd.

We zijn allemaal mutanten

"We are all mutants.
But some of us are more mutant
than others."

Volgens ontwikkelingsbioloog Armand Leroi (2003) Mutants. On Genetic Variety and the Human Body, heeft ieder menselijk embryo ongeveer honderd nieuwe mutaties die zijn ouders niet hebben. Drie daarvan zijn schadelijk. Maar dat is nog niet alles. Behalve nieuwe mutaties erven we ook de mutaties van onze ouders en voorouders. Als we die mutaties daar bij optellen, komen we tot een onthutsend resultaat: ieder embryo heeft 300 (+/- 15) mutaties die in meer of mindere mate schadelijk zijn voor de gezondheid (p. 18). 

 

Inderdaad schokkend. Zijn aanname is dat mutaties die slechts in beperkte mate schadelijk zijn, gedurende ongeveer 100 generaties in de populatie kunnen blijven. We zien dus een accumulerend effect van oude én nieuwe mutaties. Als dat zo zou doorgaan, houd je geen gezond persoon meer over, zou ik denken. Maar, schrijft Leroi, door toeval worden sommige mensen met weinig en anderen met veel mutaties geboren.

Zo heeft 1% van de bevolking door toeval 250 mutaties en de zwaarst getroffen personen hebben er 342 (p. 355). Een zeldzaam individu kan slechts 191 mutaties hebben. We zijn dus allemaal mutanten! "We are all mutants"! Er is dus geen enkele reden om een bepaalde groep personen met erfelijke ziektes als 'anders' te beschouwen. Wel is het zo dat er een aparte groep mutaties bestaan met groot effect, waar je dus maar 1 mutatie van nodig hebt om ziek te worden (PKU, DMD spierdystrofie, hemofilie, Tay-Sachs, etc). Maar die mutatie zelf verschilt niet van iedere andere mutatie. Het verschil zit hem er in dat de mutatie in een ongelukkige locatie in het DNA terecht kan komen.

verwijdering van individuen met de meeste mutaties
James Crow (2000)

James Crow
Volgens de beroemde geneticus James Crow werkt natuurlijke selectie door individuen met het grootste aantal mutaties (blauwe vak in figuur) te 'elimineren'. Dit kan door sterfte als embryo, baby of kind, of door minder nakomelingen te produceren.

James Crow erkent net als Hamilton (1) dat in onze moderne maatschappij natuurlijke selectie teruggedrongen wordt door hogere levensstandaard, hygiëne en medische zorg (2). Hij noemt dat 'relaxed selection'. We accumuleren mutaties sneller dan ze verwijderd worden (3). De meeste mutaties zullen schadelijk zijn. Weliswaar zullen de meeste mutaties slechts in geringe mate schadelijk zijn, maar het zijn er veel. Dat maakt ze alleen maar lastiger te verwijderen uit de populatie. Hoe geringer de schadelijkheid, hoe langer het duurt om ze uit de populatie te verwijderen. Neutrale mutaties worden per definitie niet verwijderd. We kunnen veel van de schadelijke mutaties compenseren door bijvoorbeeld een bril of een gehoorapparaat. Maar kunnen we daar eindeloos mee doorgaan? (4) Mocht in de toekomst onze maatschappij ontregeld worden door een ramp dan zal er zeker sterfte optreden omdat al die medische hulpmiddelen niet meer beschikbaar zijn (5). Alweer: net als Hamilton.

Commentaar: we hoeven helemaal niet te wachten tot een ramp! We zitten middenin een wereldwijde economische crisis. Voeg daarbij een VVD regering met als hoogste prioriteit bezuinigingen (6) en een geniale minister van Volksgezondheid die het roken in Nederland stimuleert (7) en de inefficiëntie van de gezondheidszorg, dan heb je geen ramp meer nodig. En je hoeft alleen maar even buiten de grenzen van onze welvaartsstaat te kijken, bijv. de  misstanden in tehuizen met gehandicapte kinderen in Roemenië, om te beseffen dat de ramp waar Crow aan denkt bepaald niet hypothetisch is in landen zonder democratie waar het economisch minder goed gaat. Crow gaat uit van ideale omstandigheden.

Interessant is ook dat James Crow melding maakt van mutagene stoffen in ons milieu die extra mutaties kunnen veroorzaken (8).

Ook dit is niet hypothetisch gebleken: denk aan de recente ramp met de kerncentrales in Japan waarbij radioactivieve stoffen in het milieu terecht kwamen. 

In tegenstelling tot Hamilton is Crow optimistisch omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap sneller zouden gaan dan de accumulatie van mutaties, die pas over tientallen generaties effect zullen sorteren, zodat we de mutaties de baas kunnen blijven (9).

Commentaar: Crow bedoelt met 'the brave new world of molecular genetics' prenataal onderzoek en genomics, maar vergeet dat er nog steeds bij veel mensen grote weerstand is tegen abortus. Dus technisch-medische vooruitgang zal niet automatisch tot minder erfelijke ziekten leiden. Ook vergeet hij dat artsen altijd de patient zelf behandelen. Ook de patient met een erfelijke ziekte. Bovendien lijkt het een beetje op de houding ten opzichte van klimaatverandering: een halve graad warmer per eeuw? Wat weinig! Wat langzaam! Wie ligt daar nou wakker van?

Optimisme of pessimisme zijn subjectieve zaken. Het is belangrijk om de feiten onder ogen te zien. Meer kennis over mutaties is gewenst, zelfs noodzakelijk, maar of we achterover kunnen leunen is de vraag.

Noten

1. William Hamilton over de toekomst van het menselijk genoom 6 oct 2011
2. "Our high standard of living, improved sanitation and better medical care mean that a number of mutant genes that would have been selectively eliminated in the past are now perpetuated." (paragraaf "Effects of relaxed selection".)
3. "We are certainly accumulating mutations faster than they are being eliminated" (p.46)
4. "Who worries about having to wear spectacles? But can we continue to improve the environment indefinitely?"
5. "Will a time come, especially if there is some sort of catatastrophe (war, epidemic or famine), when we are forced to return to the life of our ancestors? Under those circumstances we would surely see an increase in human misery, for all the mutations that have accumulated would be expressed in full force."
6. Analyse gevolgen kabinet Rutte door de Chronisch Zieken en Gehandicapten Raad (CG-Raad).
7. Minister van Tabak, Edith Schippers, door haar "zullen er zeshonderd mensen extra overlijden aan de gevolgen van roken".
8. "Furthermore, the possibility of new kinds of mutagens, external and internal, may increase the imbalance."
9. "The brave new world of molecular genetics will provide ways of detecting and eliminating important mutant genes with little human or social cost. As for genes with very minor effects, the accumulation rate is very slow, while environmental improvement is rapid. I am thinking of dozens or more generations, far longer than we are able to foresee what kind of environment we shall have. Mutation accumulation is a process that may or may not ultimately be important, but one thing is certain: the time scale is very long. We have time to learn more."
   
   

Literatuur

Armand Leroi Mutants. On Genetic Variety and the Human Body, is als hardback (2003) en paperback(2005) uitgekomen, en als US en UK editie.

James Crow (2000) The origins, patterns and implications of human spontaneous mutation, Nature Reviews Genetics 1, 40-47 (October 2000)

Filosoof Philipse beledigt hersenwetenschappers Swaab en Lamme

Herman Philipse

Gistermiddag, op het Skepsis congres, kwam Herman Philipse met vernietigende kritiek op de conclusies van hersenwetenschappers Dick Swaab en Victor Lamme. Met name de conclusie dat wij geen vrije wil hebben. Philipse toonde niet alleen aan dat hun conclusies niet deugen, maar voegde er zelfs beledigingen aan toe: de heren hersenwetenschappers zouden er beter aan gedaan hebben een eerstejaarscollege logica te volgen. 

En over de conclusie dat we geen volledig vrije wil hebben, opmerkte: "daar hebben we geen hersenwetenschappers voor nodig!" Afgezien van deze beledigingen, vond ik de kritiek van Philipse zeer verhelderend en overtuigend (generalisatie op basis van enkele niet-representatieve pathologische gevallen, etc).

Wij zijn ons brein

Ik kan het goed gebruiken bij het lezen van Wij zijn ons brein en De vrije wil bestaat niet. Dick Swaab kon zich niet snel genoeg adequaat verdedigen, gaf een sneer richting de filosoof, maar als je zijn boek opslaat is hij helemaal niet zo anti-filosofisch als Philipse suggereert en Swaab zelf meende. Op pagina 380 schrijft Swaab "In de filosofie is er ..." waarmee hij aantoont dat hij het relevant vindt wat er in de filosofie gezegd is (Plato, Spinoza). Ook schrijft Swaab "Hoe complex het begrip 'vrije wil' is ..." (p. 391), waarmee hij het belang van conceptuele analyse demonstreert. Ook de uitdrukking 'Wij zijn ons brein' moest het ontgelden. Het is een onzinnige uitdrukking die niet alleen door de uitgever verzonnen is zoals Philipse eerst dacht, maar ook in de tekst te vinden is (hoofdstuk I, paragraaf 1.1). "Ik eet soep" mag je dan vervangen door "mijn hersenen eten soep", wat evidente onzin is. Ik vind dat Philipse de uitdrukking Wij zijn onze hersenen te letterlijk neemt, en vergeet dat de bedoeling van de uitdrukking is: de hersenen bepalen onze mogelijkheden en onze beperkingen, ons karakter, en onze persoonlijkheid.

Ik probeerde iemand uit te leggen waarom ik het zeer verontrustend vind dat zich onophoudelijk mutaties in ons genoom ophopen. Maar ik slaagde er niet echt in. Het is te abstract, denk ik. Maar de hersenwetenschap komt ons te hulp. Wat zou de hersenwetenschap zijn zonder het pathologisch brein? Sla hoofdstuk 1.1 (Inleiding: Wij zijn onze hersenen) er maar eens op na. Als je alle zinnen onderstreept waarin pathologie voorkomt wordt het helemaal zwart! Hersenziektes, psychiatrische of neurologische ziektes, ziekte van Parkinson, schizofrenie, Alzheimer, depressie, MS, clusterhoofdpijn, spierspasmen, obsessief-compulsieve stoornissen, vetzucht, verslaving, binnenoorslechthorendheid, blindheid, verlamming, Huntington. En de eerste spreker Jan van Gijn had het over onverklaarbare pijnen, en Iris Sommer vertelde over 'stemmen horen in je hoofd': ook allemaal pathologische zaken. Zou al deze pathologie misschien duidelijk kunnen maken wat mutaties met ons kunnen doen? Met andere woorden, als mensen gaan inzien dat al die stoornissen misschien wel eens iets met mutaties in ons DNA te maken zouden kunnen hebben, dan is die accumulatie van mutaties een stuk concreter geworden (zie blog: 'William Hamilton over de toekomst van het menselijk genoom').

Maandag 24 okt

Het is zeker niet zo dat Philipse het hele boek van Swaab waardeloos vond. Hij accepteerde 99% zo zei hij, en had alleen kritiek op het hoofdstukje over de vrije wil. Ik vraag mij af of Philipse het hele boek gelezen heeft, en of hij nog iets nieuws geleerd had. Dat had hij rustig mogen zeggen.
Philipse kritiseerde ook het boek van Victor Lamme De Vrije Wil Bestaat Niet en voegde daar aan toe dat hij wel eens met Lamme had gediscussieerd en dat Lamme geen goed weerwoord had. Dat is niet zo netjes want Lamme was er niet en kon zich dus niet verdedigen. Een zeer belangrijk argument van Philipse is dat de stelling van Lamme dat "alle redenen zijn rationalisaties" leidt tot de conclusie dat dat indien Lamme gelijk heeft het niet redelijk is om te geloven wat hij zegt. Immers het is slechts redelijk de conclusie van een betoog te aanvaarden indien er goede redenen voor bestaan. En juist de goede redenen heeft Lamme ondermijnd.
Al met al had Philipse zeer goede kritiek, maar hij had zich wel iets meer als gentlemen mogen gedragen, zoals ik van hem gewend ben.

In de Academische BoekenGids ABG 89 staat een zeer goed overzicht en bespreking van 9 populaire Nederlandse hersenboeken.

In de Academische  Boeken Gids ABG 90 (Januari 2012) staan (ook online) commentaren op Victor Lamme's boek De vrije wil bestaat niet, o.a. van Herman Philipse.