05 March 2012

RNA ligase

'Designer enzymes',
Michael P. Robertson and William G. Scott,
Nature 16 Aug 2007

 

"The authors used their method to isolate RNA ligase enzymes, which catalyse the formation of a bond between two pieces of RNA." (klik op figuur voor vergroting)
(het artikel is gratis, even googelen op de titel.) In rood de phosphodiester binding die twee RNA fragmenten verbindt.
Dit betekent dus dat de synthese van RNA gekatalyseerd wordt door een RNA ligase enzyme.


Oorspronkelijk bericht: Potential Origin of Primordial Protein Enzymes.
(met dank aan Martin voor de link). Let vooral op het kritisch kommentaar van Robert Shapiro er onder, die uitlegt waarom het onderzoek van Seelig and Szostak niet bijdraagt aan het Origin of Life onderzoek.

Behalve RNA ligase zijn er ook DNA ligases.

Sorry, dit is even een rommelig blog, het ging me vooral om het plaatje dat niet in een comment past.

02 March 2012

Stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven

Ik schreef eerder dat DNA kennelijk voldoet, want het heeft al 3 miljard jaar niet onverdienstelijk zijn functie vervult als erfelijkheids molecuul. Maar dat is wat kort door de bocht. Dat bewijst niet dat de dubbele helix opzich stabiel is. De stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven.


Aanstaande maandag 5 maart begint er een 4-daags congres Maintenance of Genome Stability op de Bahamas met als onderwerpen:

DNA repair, replication and recombination
DNA repair and genome stability
DNA damage checkpoints and the cell cycle
Genome instability, disease and aging

Honderden wetenschappers waaronder de Nederlander Jan Hoeijmakers zullen zich buigen over de vraag hoe de cel schade aan DNA repareert. Hoeijkmakers "cloned the first of many human DNA-repair genes and discovered the strong evolutionary conservation of DNA repair systems in general".

DNA blijft intact niet alleen dankzij zijn chemische stabiliteit van de dubbele helix, maar mede dankzij een waanzinnig complex DNA repair systeem (enzymen) dat uit tientallen genen bestaat. Als die repairsystemen niet goed werken wordt je ziek:

Retinoblastoma, Bloom syndrome, DiGeorge syndrome, Ataxia telangiectasia, Xedorerma pigmentosum, Cockayne's syndrome, Nijmegen Break syndrome, Werner syndrome, Non-polyposic hereditary colon cancer, breast cancer, ...

De oorzaken van DNA schade zijn velerlei:


bron: http://www.genomic-instability.org/

Laten we zeggen dat vanaf haar oorsprong DNA op zichzelf stabiel genoeg was om te komen tot het stadium van een eencellige eukaryote om vervolgens in staat te zijn om systemen te ontwikkelen die de integriteit van het genoom konden onderhouden door repair activiteiten. Want die repair systemen zijn grotendeels hetzelfde in gist en mens (evolutionair geconserveerd).

Natuurlijk kan een repair systeem niet een fundamenteel instabiel molecuul in stand houden, maar als DNA stabiel genoeg was, dan hadden we geen repair systeem nodig.

Op 13 mei houdt Jan Hoeijkmakers de Paradisolezing: Genonderhoud - het geheim van gezond oud.


Postscript zaterdag:


Nuttig als aanvulling: ancient DNA (bijv. van Neanderthaler, mammoet) is meestal of gemummificeerd of bevroren DNA, maar sterk beschadigd (gemuteerd, gefragmenteerd). Ancient DNA is enerzijds bewijs dat onder gunstige omstandigheden DNA niet onmiddellijk totaal uit elkaar valt als het organisme dood is, maar anderzijds een duidelijk bewijs dat je een levende cel nodig hebt met DNA-repair systemen om DNA intact te houden. De zwakheden van DNA worden blootgelegd in: 'Patterns of damage in genomic DNA sequences from a Neandertal'.

29 February 2012

Reactie op de gastbijdrage 'DNA en "the secret of life"'

"DNA is het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden."
 
De sterke kant van de gastbijdrage van Nand Braam is dat hij de chemische redenen waarom de  bouwstenen geschikt zijn voor de dubbele helix structuur van DNA op een rijtje zet. Hij betoogt dat die bouwstenen niet te vervangen zijn zonder dat de stabiliteit van DNA afneemt. Dit is pure chemie en ik heb daar niet veel tegen in te brengen. Het verhaal over 2e orde design heeft wel veel losse eindjes, die zijn misschien wel te repareren, maar dan wordt het een heel ander verhaal.

Tweede orde design

Een groter probleem heb ik met het 'tweede orde design'. Het model wil het ontstaan van het leven verklaren zonder directe ingrepen. Dit lijkt gebaseerd te zijn op de aanname: als de omstandigheden juist zijn ontstaat er automatisch DNA. Anders gezegd: je kunt iets creëren door de juiste omstandigheden te creëren in plaats van het ding zelf te maken. Bezwaren tegen dit model:

1. het 2e orde design model geeft niet de omstandigheden waaronder DNA spontaan gesynthetiseerd zou zijn. Zonder dat blijft het hele verhaal in de lucht hangen. Pas als je de omstandigheden geeft, kun iets zeggen over de waarschijnlijkheid dat DNA ontstaat. Welke moleculen worden er geacht aanwezig te zijn? Het model suggereert dat je DNA rechtstreeks uit het Periodiek Systeem der Elementen kunt afleiden. Want dat is de chemische voorraadkast. dat zijn de omstandigheden.

2. het model lijkt te suggereren dat de synthese van de DNA bouwstenen zelf net zo makkelijk is als de synthese van DNA uit de kant en klare bouwstenen. Maar er wordt niet uitgelegd hoe die bouwstenen zelf ontstaan. Ontstaan deoxyriobose, A, T, C, G spontaan? Dus gegeven de elementen van het Periodiek Systeem, ontstaan dan bij voorkeur deoxyriobse en A,T,C,G? Met storende alternatieven in verwaarloosbare hoeveelheden? Of is er een heel ingewikkelde voorgeschiedenis met allerlei overgangsvormen? maar als een heel ingewikkelde voorgeschiedenis met primitievere DNA varianten wordt toegestaan, waarin verschilt het model dan van normale evolutie? En: is DNA dan wel zo vanzelfsprekend gegeven de omstandigheden?
Zo worden de alternatieven tetrose en hexose verworpen maar niet serieus onderzocht, terwijl die wel voorkomen in synthetisch TNA en HNA (zie: Waarom DNA? (2) Alternatief DNA)
.


Spontane synthese van DNA uit bouwstenen?

DNA wordt niet automatisch gevormd als de juist bouwstenen (A,T,C,G en deoxyribose, fosfaat) aanwezig zijn. In de omstandigheden van het ontstaan van het leven zullen de bouwstenen van DNA moeten concurreren met vele honderden varianten van bases en suikers. En een mix van remmende en stimulerende stoffen. Aangetoond moet worden dat in dit chaotisch mengsel bij voorkeur DNA ontstaat en geen alternatieven.

Spontane synthese van de bouwstenen van DNA?

De DNA bouwstenen zelf (A,T,C,G en deoxyribose, fosfaat) moeten ook spontaan geproduceerd worden in een abiotische omgeving. Er is een hoop onderzoek gedaan maar er is nog geen goed uitgewerkt scenario dat empirisch onderbouwd is. Origin Of Life onderzoekers hebben niet voor niks RNA-world en pre-RNA-world hypothese opgesteld met primitievere voorlopers van DNA en RNA. Dit is een probleem voor tweede orde design, want dat model werkt alleen als de synthese van DNA-bouwstenen net zo onvermijdelijk is als de veronderstelde zelfassemblage van DNA. Met andere wooorden: het ontstaan van de bouwstenen van DNA zou allang opgelost moeten zijn. Op het moment dat de dubbele helix in 1953 ontdekt was, zou direct duidelijk moeten zijn hoe DNA-bouwstenen  pre-biotisch gevormd worden uit haar onderdelen.

De gegeven omstandigheden

"DNA is het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden." Maar die omstandigheden zijn niet gegeven maar ontworpen! (dat is eerste orde). Dus dat die omstandigheden gegeven zijn, daar kun je je niet achter verschuilen! Dan hadden de omstandigheden beter/anders ontworpen moeten worden.

Bijvoorbeeld: waarom bestaan er zoveel chemische elementen in het Periodiek Systeem der Elementen? 118 elementen waarvan alleen CHNOPS als hoofdbestanddeel worden gebruikt aangevuld met een aantal metalen. Maar lang niet alles wordt voor het leven gebruikt. Dat is een overdosis. Dat verwacht je niet als de omstandigheden gefinetuned zijn voor het ontstaan van het leven.

Natuurlijke selectie

 "DNA is het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden". Zelfs als dat waar is, kan het beter door natuurlijke selectie verklaard worden. Dus zelfs als er geen betere alternatieven voor DNA zijn, dan nog kan dat door natuurlijke selectie verklaard worden.

Onethisch

Een ander soort bezwaar tegen 'tweede orde design' is dat het onethisch is.

Het ethisch probleem is makkelijk in te zien: het DNA van de pestbacterie Yersinia pestis is "het beste/mooiste geworden in de gegeven omstandigheden". De pest bacterie heeft miljoenen mensen levens gekost in Europa in de jaren 1347 tot 1353. Vergeet niet dat alle pathogene bacterieën dezelfde perfecte dubbele helix structuur hebben! Hoe mooi kun je de helix dan nog noemen?

Vrouwen met mutant BRCA1 en BRCA2 genen hebben een verhoogde kans op borstkanker. Hun DNA is de perfecte dubbele helix waarvan geen atoom gewijzigd kan worden. Dat geldt ook voor het DNA van alle kankercellen.
Het grappige is dat beide genen BRCA1 en BRCA2 betrokken zijn bij DNA-repair (hoe ideaal is DNA?). Ik heb al eerder over perfect DNA geblogd: Als DNA perfect is, waarom dan dood, erfelijke ziekte, kanker?
Als 'DNA is het beste/mooiste' betekent in ethisch opzicht het beste, dan is dat misplaatst als je weet wat voor ziekmakende mutaties DNA kan herbergen.
Tweede orde design is dus onethisch. De natuurwetten hun gang laten gaan is onethisch. Niet alleen volgens mijn bescheiden privé mening, maar zit impliciet in de medische professie:  

First, do no harm (Primum non nocere).


Het tweede orde design verhaal heeft dus vele losse eindjes. Als je die repareert, en dat is nog niet gedaan, dan komt het waarschijnlijk neer op iets dat erg lijkt op biologische evolutie. Maar dan zonder design.