Jan Hoeijmakers: Emma is the first DNA repair syndrome patient who benefits from basic research. Paradiso lectures 2019

Jan Hoeijmakers (bron)

Summary

Jan Hoeijmakers and colleagues have examined the effects of dietary restriction in mouse models with defective DNA repair. Those mutant mice show aging at an accelerated rate similar to Progeroid syndrome children. Strikingly, a dietary restriction of 30% substantially increased lifespan in the mutant mice. Now, for the first time, dietary restriction in a child with the DNA-repair deficient syndrome TTD showed spectacular cognitive and motor improvements. These findings  have been presented on Sunday 3 February 2019 at the Paradiso lecture in Amsterdam.


Emma is het eerste DNA-repair syndroom patiëntje dat profiteert van fundamenteel onderzoek. Dit is een belangrijke en recente doorbraak in onderzoek dat al in 1981 begon in het lab van Prof. Jan Hoeijmakers. Hij bracht het nieuws tijdens de eerste Paradiso lezing van 2019 op zondag 3 februari 2019.

Emma is geboren met de zeldzame erfelijke ziekte TTD (TrichoThioDystrophy). De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in één van de drie eiwitten die betrokken zijn bij DNA repair. Dit zijn DNA beschadigingen met name veroorzaakt door UV licht.
Emma heeft groei achterstand (ze is klein) en een intellectuele achterstand, kan niet zelfstandig lopen, en kan niet praten. Maar door een dieetrestrictie kan ze nu kleine stukjes zelfstandig lopen, is haar tremor (trillende handen) kwijt, kan haar eigen naam schrijven. Je mag dit wel een wonderbaarlijke genezing noemen. Vooral als je bedenkt dat dit bereikt is door 26% minder calorieën aan voedsel in te nemen (van 1150 naar 850 kCal). Dus geen extreem dure geneesmiddelen, maar simpel minder eten. Dieet restrictie werkt beter dan welke medicatie dan ook zegt Hoeijmakers. En de eerste verbeteringen waren na 2 weken al zichtbaar. Het was dus geen onomkeerbare schade aan haar zenuwstelsel.

Haar ouders, diëtist en arts waren eerst zeer sceptisch om zo'n kwetsbaar kind minder eten te geven. Hoeijmakers heeft hen kunnen overtuigen op basis van wat hij al eerder in zijn proefdieren (muizen) had gezien. Nog steeds vinden ze het emotioneel moeilijk om zo'n kind minder eten te geven. Maar Emma lijdt geen honger en ze zien spectaculaire verbeteringen.

Hoe kan dit? Hoeijmakers denkt dat dieetrestrictie ervoor zorgt dat er minder DNA schade ontstaat en daardoor beschermt tegen veroudering (en kanker). DNA-repair patiënten zijn overgevoelig voor DNA schade. Als er minder schade is, hebben ze er ook meer baat bij dan gezonde personen. Het zenuwstelsel profiteert het mest van dieet restrictie. Dus vroege Alzheimer patiënten zouden ook veel baat kunnen hebben van dieetrestrictie. 

Survival response

Hoeijmakers denkt dat de verklaring voor het opvallende effect van minder eten een survival response van het organisme is. In plaats van de beschikbare energie in groei te stoppen, wordt die in onderhoud en reparatie gestopt. Dieetrestrictie is de trigger die de switch maakt. Een evolutionair zeer oud mechanisme.

Ik kan dit begrijpen omdat er een trade off is tussen celdeling en kwaliteitscontrole. Kwaliteitscontrole van DNA kost tijd. Als je er veel tijd in kwaliteitscontrole stopt krijg je minder kopieerfouten. Maar daardoor vertraag je de celdeling. Als je sneller wilt delen, dan moet je meer fouten op de koop toe nemen.

Veroudering, Alzheimer, Kanker

Hoeijmakers kwam indertijd met de controversiële hypothese dat de mate van DNA-reparatie aan de basis ligt van veroudering. Ook denkt hij dat muizen waarbij een DNA-reparatie gen is uitgeschakeld, het proces van Alzheimer veel beter nabootsen dan de nu gebruikte muismodellen. Tenslotte is Hoeijmakers in het Princess Maxima Center onderzoek gestart om door dieetrestrictie de nadelige bijwerkingen van chemotherapie en bestraling tegen te gaan.

De lezing was om 1 uur afgelopen en hoewel ik normaal lunch om 12:30, heb ik geïnspireerd door zijn verhaal de lunch uitgesteld tot 14:30 (dieetrestrictie!). Terwijl de rest van de aanwezigen na afloop van de lezing genoten van een gratis drankje en hapje.

Vorige blogs over dit onderwerp

• Paradiso-lezing 2015 Hans Clevers: kanker is een Darwinistisch proces, blog 15 March 2015
• Geen leven zonder DNA-repair. De Lindahl paradox en de Eigen paradox, 21 October 2015 
• Nobelprijs voor het repareren van DNA 8 oct 2015

update 14 feb: title in English

Bronnen

• Paradiso lezing 3 feb 2019
• TTD (Trichothiodystrophy) 
• Emma Facebook
• Jan Hoeijmakers et al (2016) Restricted diet delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-repair-deficient mice, Nature 537, 427–431 (15 September 2016)
• wikipdia pagina Jan Hoeijmakers.
• Interview met Hoeijmakers in 2016.
• Streng dieet wapent tegen 'verouderingsziektes' rivm, 2016
• Onderzoek in het Princess Maxima ziekenhuis voor kinderoncologie 
• Reduced-calorie diet shows signs of slowing ageing in people Nature, 22 maart 2018. (Most comprehensive study yet demonstrates that cutting people’s energy intake dials down their metabolism) 
• Het verhaal van kleine Emma met haar broze haren, Erasmus MC, 8 september 2019  
• DNA reparatie dossier, Erasmus MC 

Het idee immuuntherapie is ouder dan ik dacht

James Graham (1992) Cancer Selection

Kanker-immuno-therapie is een vrij nieuwe therapie met een (zeer) lange voorgeschiedenis. Langer dan ik dacht. In een klein boekje van de outsider James Graham uit 1992 vond ik tot mijn verbazing een aantal keren het idee onder woorden gebracht dat kanker -nadat het ontstaan is- door het immuunsysteem opgeruimd zou kunnen worden:

"... could kill cells after they became malignant. Those animals had a powerful immunological system." (p.98).

Graham meende dat de functie, misschien wel de hoofdfunctie, van het immuunsysteem van dieren is om ons te beschermen tegen kanker. Het boek verscheen 26 jaar geleden, maar Graham verwijst naar een publicatie uit 1968, dus 50 jaar geleden, met daarin de opmerking dat 

"a primary raison d'être for the lymphoid system and certain immunities is survaillance against [cancer]" (p. 98).

De niet-bioloog James Graham heeft interessante gedachten over evolutie, kanker en het immuunsysteem: "In my April 1983 Letter in Journal of Theoretical Biology I wrote the following on the significance of the immune system in evolution." Op deze webpagina (2014) schrijft hij daarover.

Ook al is Graham een leek, hij is niet dom, heeft zich goed ingelezen, komt met onorthodoxe, eigenwijze gedachten en originele inzichten, waarvan een aantal vreemd of onzinnig of vanzelfsprekend zijn, maar ook een aantal die je aan het denken zetten omdat ze zinnig of misschien wel waar zijn.


Het idee dat de functie van het immuunsysteem afweer tegen kanker is, ligt niet zo voor de hand omdat (1) we geleerd hebben dat de functie afweer tegen indringers van buiten is (bacteriën, virussen, parasieten) en omdat (2) kanker in je eigen lichaam ontstaat en kennelijk niet opgeruimd wordt. 
 
Tenslotte: er is een groot verschil tussen het idee en een werkbare therapie. Er ligt een lange weg van idee naar therapie waarbij de meeste pogingen mislukkingen waren.
 
Geïnteresseerden vinden hier zijn blog. Hij is ondertussen 90, en hij is niet meer zo actief. Hij heeft alles gezegd wat hij wilde zeggen. Ik had zijn 1992 boek op mijn WDW website vermeld, maar indertijd geen tijd voor een complete review.
 

Summary

After reading Charles Graeber (2018) The Breakthrough: Immunotherapy
and the Race to Cure Cancer, I wondered whether I could find something about the role of the immune system in cancer in older books about Cancer and Evolution. To my surprise I found several pages mentioning the role of immune-system in controlling cancer in James Graham (1992) Cancer Selection. In his book Graham mentions even older sources from 1968, that is 50 years ago. The idea of curing cancer by the immune system itself has a history of at least 50 years.

Postscripts

I got an email from the author James Graham (1 Feb 2019). And on 30 Jan 2019 I got an email from John Saul (Paris) with the following article attached:

• Saul, J.M. & Schwartz, L. (2007) 'Cancer as a consequence of the rising level of oxygen in the Late Precambrian'. Lethaia , Vol. 40, pp. 211–220. in which we cite Graham at length.

Vorig blog over dit onderwerp

Kanker immunotherapie: een nieuwe therapie die hoop geeft aan kankerpatiënten? 21 dec 2018

Maansverduistering Maandag 21 januari 2019. Lunar eclipse

Maansverduistering 21 jan 2019 6:57 u
genomen vanuit het zolderraam in Westelijke richting
ondergaande maan laag boven horizon.

Hoe passend: een Maansverduistering op Maandag! Bovenstaande foto toont de maan na de maximale verduistering. De afnemende verduistering met rode kleur en een soort 'noordpool' die de toenemende verlichting door de zon laat zien. Het ziet er uit als een ijskap omdat dat gedeelte overbelicht is. Je ziet er geen details in. De kunst is een balans te vinden tussen het verlichte en onverlichte gedeelte (sluitertijden!). Deze foto toont details in het rode gedeelte. Daarom heb ik deze foto uitgekozen.  Het verlichte gedeelte wordt steeds groter en trekt van boven naar beneden. De mix van verlichte maan en donkere maan is boeiend. 
Als je op de maan woont zie je een totale  zonsverduistering van een uur! Dat lukt je niet op aarde. Dat moet een rode nacht zijn voor maanbewoners. De aarde zou dan een rode rand hebben of misschien wel helemaal rood zijn. Wat een spektakel moet dat zijn! En dat komt dus door de aardse atmosfeer. We hebben invloed op de maan.

Maansverduistering blijft een bijzonder fenomeen. Terwijl de fases van de maan zich binnen een maand voltrekken, zie je het hier allemaal gebeuren binnen een paar uur. Je ziet hier als het ware dat de schaduw van de aarde over de maan schuift. De zon - aarde - maan staan op 1 rechte lijn. Je ziet met eigen ogen dat je in een zonnestelsel woont! Dat vind ik altijd indrukwekkend. Wie maakt zich dan druk over ontbijten en naar je werk gaan en dat soort aardse zaken? De overbuurman stond rond die tijd zijn auto warm te draaien en ijs te krabben. Tsja, er moet gewerkt worden. Er is geen droog brood te verdienen met naar de maansverduistering te kijken. Zou hij niets gezien en niets geweten hebben?

tijd: 6:44. einde totale eclips, begin verlichting bovenkant

tijd: 7:09  Kortere belichting om overbelichting te voorkomen,
daardoor is rest niet zichtbaar, dus ook niet de rode kleur.

Vorige blogs over dit onderwerp:

• Blogvakantie. Nachtvlinder, das, clivia, libelle, maansverduistering, ringslang 30 July 2018
• Totale maansverduistering maandag 28 september groot succes ondanks slechte weersvoorspellingen 28 September 2015. Ook op maandag!

Blunder New Scientist Wetenschapskalender

Op maandag 21 januari 2019 had de wetenschapskalender van de New Scientist een verhaaltje over Supermaan. Prima. Maar na lezing van de achterkant drong het tot me door dat nergens gesproken werd over de maansverduistering! Dat moeten ze toch geweten hebben toen ze de kalender vorig jaar maakten! Blunder!