Did Omicron evolve in a mouse intermediate? (with postscripts)

Evolution of Omicron Spike S1. Science, Vol 374, Issue 6572
red line and dots is Omicron

 

Three days ago I illustrated the exceptional nature of the Omicron variant with a stunning evolutionary tree. But now I have found an even better illustration (see above). It shows the mutations Omicron accumulated in the S1 subunit of the Spike protein. It's clear: Omicron stands apart from all the other SARS-CoV-2 variants. 

In addition its roots are relatively very old. The data indicate that it should have diverged from other variants as early as February 2020. That is just 2 months after the first covid-19 cases. Why did we detect Omicron only in November 2021? Where has it been hiding? Now Chinese scientists propose a new hypothesis, maybe as weird as Omicron itself: it may have been living and evolving for more than a year in a mouse population!

Zoonotic jump from human to mouse and back. ©Gert Korthof
Green virus is SARS-CoV-2 adapted to human host,
Red virus is adapted to mouse host.

They found that Omicron acquired 45 point mutations  since its divergence from the SARS-CoV-2 B.1.1 lineage. Especially the Spike protein showed an exceptionally high number of mutations. They concluded that the Omicron spike protein was subjected to stronger positive selection than that of any reported SARS-CoV-2 variants known to evolve persistently in human hosts. Further, they noted that the mutation fingerprint of Omicron was significantly different from SARS-COV-2 viruses evolving in humans, but was highly similar to that of a virus that had evolved in a mouse. As if the virus has been evolving in mouse populations. Omicron seemed to be adapted to the mouse ACE2 receptor, not the human ACE2 receptor. While the virus was living and evolving in the mouse it went undetected. So the huge amount of new mutations in Omicron was not really a jump. Those mutations most likely accumulated gradually in a mouse species. Apparently, the mouse adapted Omicron seemed to be pre-adapted to the human ACE2 receptor and started a new outbreak in humans. And it performed very well in humans.

The researchers did not claim anything specific about what mouse species was involved, or where all this happened. They did not mention South-Africa. They did not sample mouse populations in South-Africa. Their conclusion is solely based on comparing the SARS-CoV-2 RNA sequences from humans and other mammals found in public databases (GISAID, Nextstrain). The publication was posted on biorxiv.org and has not yet been peer-reviewed.

 

 

This is #38 in the Corona update series

 

 

 

 

Postscript

3 Jan 2022

The idea that the human SARS-CoV-2 could infect wild animals has shown to be happening: SARS-CoV-2 infection in free-ranging white-tailed deer (Nature, 23 Dec 2021): "that free-ranging white-tailed deer (Odocoileus virginianus) are highly susceptible to infection with SARS-CoV-2 virus, are exposed to a range of viral diversity from humans, and are capable of sustaining transmission in nature." According to NBS News after some time establishing itself in the deer population "We could be caught by surprise with a completely different variant."

My comment: that is exactly what could have happened with the Omicron variant in wild mouse populations!

 

Postscript

3 Feb 22

See also an article in Nature: 'Where did Omicron come from? Three key theories' paragraph 'Mouse or rat'.

Postscript

7 Feb 22

In an article in Science it is suggested that Omicron could have originated in lab mice! "(There’s no clear explanation for how Omicron arose, which has also fed some speculation the variant came from lab mice infected with SARS-CoV-2 or other research.)"

 

Postscript

21 dec 2022

Science: A paper [5] published earlier this month by Science claiming the Omicron variant of SARS-CoV-2 arose gradually, across a broad area of Africa, before it was detected was retracted today by its authors. ... that crucial genome sequences on which the study based its conclusions were a result of contamination

Omicron was first discovered in late 2021 in Botswana and South Africa, quickly spread across the world, and has dominated the pandemic since. Its exact origin has been a mystery, in part because Omicron is so different from the variants circulating before it. Researchers have put forth several ideas to explain the genetic gap. 

1. In one scenario, the virus went through an extended bout of evolution in an animal host and then spilled back into humans. 
2. In another, it evolved over a long period of time in a single patient with a chronic infection. 
3. A third possibility was that the virus had been quietly circulating and mutating in an area of the world where few viruses were being picked up and sequenced.

(it seems it is still unclear how Omicron originated) 

 

Sources

1. Kai Kupferschmidt (2021) Where did ‘weird’ Omicron come from? Science 1 Dec 2021
2. Changshuo Wei et al (2021) Evidence for a mouse origin of the SARS-CoV-2 Omicron variant, 14 Dec 2021
3.  Gert Korthof (2021) The exceptional nature of the Omicron variant: a picture is worth a thousand words! 14 Dec 2021
4. https://cov-lineages.org/lineage.html?lineage=B.1.1 There are 4 Omicron lineages listed on this page.
5.  Gradual emergence followed by exponential spread of the SARS-CoV-2 Omicron variant in Africa. (retracted!)

The exceptional nature of the Omicron variant: a picture is worth a thousand words!

SARS-CoV-2 Omicron variant. ©wikipedia.
A picture is worth a thousand words!
(click on the image for the fireworks variant!)

Picture: Omicron and other SARS-CoV-2 variants depicted in a tree scaled radially by genetic distance, derived from Nextstrain on 1 December 2021. The centre of the tree represents the origin of the variants.

 

How the Omicron Variant Got So Many Scary Mutations So Quickly (Scientific American). Indeed, the Omicron variant has 60 mutations compared to the original Wuhan virus– with 32 in the Spike protein. That's a lot. But what is lacking in the SciAm article is a clear visual display. The image above from wikipedia makes it clear immediately: Omicron is exceptional. Whereas other variants keep accumulating mutations gradually and generate new variants, the Omicron variant seems to have made a giant jump. We don't see intermediates in the evolutionary tree. Omicron is not the result of adding some mutations to -say- the Delta variant. It is not a descendant of Delta. It sets itself apart from all other variants. In the evolutionary tree above it seems the origin of Omicron is situated very close to the first SARS-CoV-2 virus detected in 2019 in Wuhan [1]. It seems to appear out of nowhere, although there is no doubt that it is a SARS-CoV-2 virus [2]. If anything looks like a 'genetically engineered lab escape', it is Omicron, not the original Wuhan virus! (just kidding!) [4]

But how did the Omicron variant got so many mutations so quickly? We don't know for sure, but the Scientific American article has a few suggestions. The numerous changes in the coronavirus's Spike protein could have arisen in an isolated population or an immunocompromised person. Immunocompromised patients have  severely impaired immunity. A weakened immune system may result from various causes: due to treatment with drugs that suppress the immune system, after an organ transplant, due to bone marrow disease, or during cancer treatment or someone with HIV. In these persons the virus could stay and replicate for a much longer time than in persons with a normal immune system. During that time the virus has the opportunity 'to test' many mutants. A process of mutation and natural selection in the body of the patient. So, the origin of Omicron could be a single individual. According to the SciAm article, South African researchers described an HIV-positive woman who had a SARS-CoV-2 infection for more than six months! That is long enough to try thousands of mutants. HIV is the Human Immunodeficiency virus. It attacks the immune system. The very system that should protect us against viruses! In South Africa there are a lot of HIV patients. South Africa is the region where Omicron was first detected.

 

 

 

This is #37 in the series of Corona updates

 

 

 

 

Notes

1. Omicron ... "descended not from one of the other variants of concern, such as Alpha, Beta or Delta, but from coronavirus that was circulating maybe 18 months ago. ... "The Alpha and Beta variants, first spotted last year in the UK and South Africa respectively, are widely thought to have emerged after long-term infections in patients." from: Why fighting Omicron should include ramping up HIV prevention, The Guardian, 11 Dec 2021
2. Omicron is classified as B.1.1.529 (in the Pango classification system [3]), thus has been assigned to the B.1.1 lineage of SARS-CoV-2. See the website cov-lineages.org for a table of all variants. Surprisingly, there are indeed 529 variants in the B.1.1 lineage. Interestingly, the closest variant (with no issue) is: B.1.1.522 (Belgium lineage) from 2020-12-09. That means that B.1.1.529 is separated by 11 months with B.1.1.522. If we include lineages 'with issues' than B.1.1.528 is the closest lineage with the date 2020-12-07, that is also 11 months difference. So, there is a gap of 11 months between B.1.1.529 and its closest relatives. updated 18 Dec 21
   
3. A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology, Nature Microbiology, 15 July 2020 (Proposes the Pango nomenclature system used in cov-lineages.org).
   added 18 Dec 21
4. “It just came out of nowhere,” says Darren Martin, a computational biologist at the University of Cape Town, South Africa. Nature 28 Jan 22 
   

 

 

Sources

• Sarah Wild How the Omicron Variant Got So Many Scary Mutations So Quickly, Scientific American, December 3, 2021
• Wikipedia article SARS-CoV-2 Omicron variant, accessed 14 Dec 21. It gives a list of all mutations.
  
• Nextstrain is the website that collects all the genetic SARS-CoV-2 data of the world.
  
•  This blog post is #37 in the series about the SARS-CoV-2. Click on the label SARS-CoV-2 to see the previous posts.
  

Rolie Barth over zebra's en Turing modellen

,

"Bij het lezen van artikelen over Turing-patronen ging het licht aan. Als je twee of meer stoffen in een vloeistof oplost en ze zijn egaal verdeeld, dan verwacht je niet dat die stoffen na verloop van tijd zich vanzelf van elkaar scheiden, zodat er patronen ontstaan, zoals strepen, vlekken, spiralen en takvormige structuren. En dat is precies wat er gebeurt bij zelforganisatie." (Rolie Barth, 2021, De Kosmos en het leven, een Meesterwerk, pagina 500).

Dit citaat uit de Epiloog van het boek De Kosmos en het leven, een Meesterwerk geeft precies aan waarom Rolie Barth gefascineerd is door het werk van Alan Turing. Regelmatige patronen kunnen niet spontaan ontstaan het niets, want dat is strijdig met de Tweede Wet van de Thermodynamica. Toch lijkt zo iets ook in de biologie te gebeuren. De Britse wiskundige Alan Turing publiceerde in 1952 een wiskundig model om patroonvorming in de biologie te verklaren. Denk aan de strepen van de zebra (zie: omslag boek!). Zijn model veronderstelde 2 hypothetische stoffen, 'morfogenen', die zich ongelijk verspreiden door een uniform medium. Door interactie van die stoffen ontstaan vlekken of streeppatronen. Is zo'n relatief simpel mechanisme het geheim van patroonvorming uit het niets? Je kunt het een uitvinding noemen of een ontdekking. In die tijd en vele decennia daarna wist niemand of die morfogenen echt bestonden. Dat is een voordeel en een nadeel. Het voordeel is dat je naar hartenlust kunt experimenteren met wiskundige modellen. Het nadeel is dat die modellen je niet helpen bij het vinden van de morfogenen in concrete dieren. Met de kennis van nu kun je zeggen dat het Turing model baanbrekend was. Achteraf gezien was Turing een pionier.

Darae Jeong et al (2017) bron

Bovenstaande zebra's zijn geproduceerd door een moderne drie-dimensionale variant van het Turing model. De onderste rij is te vinden  in het boek van Barth (pagina 200). De vorm van de zebra is als gegeven ingevoerd in het model, de strepen zijn door de computer ingevuld. Als je goed kijkt naar de strepen op echte zebra's, dan zie je dat die computer gegenereerde zebra's niet goed lijken op echte zebra's. De overeenkomst is oppervlakkig.

bron

De computer zebra's hebben geen staarten. En de staarten moeten een streepjes patroon tonen (zie foto hieronder). Ook de voorkant, de achterkant, bovenkant en onderkant ontbreken in de computer zebra's. De strepen op de kop houden geen rekening met de ogen, want in het model zitten geen ogen. De buik van een echte zebra is wit. Ik vraag me af of die modellen ook 3D zijn in de zin dat je ze op je scherm kunt manipuleren en van alle kanten kunt bekijken? Daar zou ik graag eens mee willen spelen!

gestreepte zebrastaarten (bron)

baby zebra is gedeeltelijk bruin (bron)

De computer simulaties zijn kleurloos. Een baby zebra is gedeeltelijk bruin. Dat introduceert een extra variabele en maakt de simulatie complexer. Vooral als je alle fases van de patronen van baby naar jong naar volwassene in 1 model wilt vatten.

uniek zebrajong met witte vlekken (bron)

let op: wel strepen op de poten!

Een zeldzaam  zebrajong met witte vlekken op een bruine achtergrond! [1]. Het verrassende is dat computersimulaties met andere waardes voor de variabelen ook vlekken laten zien! (zie de eerste 2 rijen in de figuur van Jeong hierboven). Dat is interessant en vraagt om nader genetisch onderzoek (DNA onderzoek!).

'Quagga' uit het terugkweek project (wikipedia)

 

Het lukt natuurlijk nooit om de door de mens uitgeroeide Quagga weer tot leven te brengen, maar de selectie experimenten uitgaande van onvolledig gestreepte individuen van de Common zebra zijn wetenschappelijk interessant omdat ze ons kostbare informatie kunnen geven over de genetica van de strepen. Er bestaat kennelijk genetische variatie waarop je kunt selecteren. Ik vraag me af of de mensen die bezig zijn met dit project beseffen dat ze aan het experimenteren zijn met de genetica van Turing patronen!

Terug naar het boek van Rolie Barth. Barth geeft de indruk dat alle biologen die zich bezighouden met patroonvorming, Turing modellen gebruiken. Maar dat is niet zo. Turing modellen werken met hypothetische morfogenen en en die modellen kunnen je niet helpen de chemische stoffen te identificeren die als morfogenen functioneren. Vergelijk: ook de 'genen' van Mendel waren puur hypothetisch. Om die morfogenen te vinden is jarenlang grootschalig genetisch onderzoek nodig. De ontdekking van de verantwoordelijk genen zijn hoogtepunten voor een onderzoeksgroep. Een belangrijk voorbeeld van dat hard werken is Christiane Nüsslein-Volhard die op grote schaal ontwikkelingsmutanten heeft gescreend. Uiteindelijk vond ze zo'n 120 genen die betrokken waren bij de vroege ontwikkeling van Drosophila. Het vakgebied dat ze mede heeft ontwikkeld heet ontwikkelingsgenetica. Voor haar werk ontving ze de Nobelprijs. In haar boek Coming To Life. How Genes Drive Development (2006) (de titel is veelzeggend!) wordt Turing niet genoemd. Wel noemt ze morfogenen en sommige diagrammen suggereren gradiënten. In haar recentere Animal Beauty. On the evolution of biological aesthetics wordt Turing als pionier erkend.

Hoe indrukwekkend Turing modellen ook zijn, ze helpen niet om de morfogenen te vinden in een concreet dier of plant. Bovendien zijn niet alle patronen in dieren met Turing modellen of varianten daarvan te verklaren. Dit wordt beschreven door Ian Stewart in zijn boek Life's other secret. Voorbeeld: het fruitvliegje Drosophila maakt strepen op een geheel andere manier. Latere modellen combineren Turing logica met het aan/uit schakelen van genen. Brian Goodwin heeft nog een ander soort model ontwikkeld. Een zeer succesvolle theorie is Lewis Wolpert's theorie van 'positionele informatie'.

Evo-devo bioloog Sean Carroll is beroemd geworden door de ontdekking van genen die de patronen op vlindervleugels veroorzaken. Zijn onderzoek verscheen in het toptijdschrift Science met een foto van een vlindervleugel op de omslag. In zijn Endless Forms Most Beautiful (2005) schreef hij dat geen enkel Turing model van toepassing bleek op de resultaten van decennia lang evo-devo onderzoek. De werkelijkheid is veel complexer en was niet te voorspellen. Tevens beschrijft Carroll de publicatie van Jonathan Bard over de strepen van 3 soorten zebra's: (A) de Common zebra, (B) Mountain zebra en (C) Grevy's zebra (p.240) [2]. Deze soorten verschillen duidelijk in het aantal strepen. Bard stelt dat het aantal strepen verklaard wordt door de verschillende tijdstippen in de ontwikkeling van het embryo dat melanocyten beginnen met migreren. (zie figuur hieronder).

3 soorten zebra's (Bard, 1977)
links: embryo

Wanneer de aanleg tot strepen ontstaan op dag 21 worden ze later bij het volwassen dier breder en zijn er minder. Als de aanleg op dag 35 ontstaat komen er meer strepen en zijn ze smaller. Omdat de afstanden in een volwassen dier te groot zijn voor diffuse van morfogenen werkt het Turing model hier niet.

Wiskundige modellen en genetisch-embryologisch onderzoek vullen elkaar aan. Een wiskundige model kan niet voorspellen welke genen betrokken zijn bij een biologisch proces. En op basis van genen alleen kun je niet voorspellen hoe het dier er uit gaat zien. Ook een combinatie van die twee kan niet berekenen hoe een bevruchte eicel zich tot volwassen dier ontwikkelt. Nog niet. Nog lang niet!

Het laatste woord is aan Rolie Barth:

"Onze wiskundige modellen zijn krachtige instrumenten om iets van het leven te verklaren, en tegelijkertijd zijn het ‘maar’ modellen, ontoereikend om de complexiteit van het leven in kaart te brengen. Daarnaast ben ik ook verwonderd over de denkkracht van Alan Turing die bijna zeventig jaar geleden een model ontwikkelde waarvan pas in de laatste decennia duidelijk wordt hoe groot de reikwijdte daarvan is. Zijn werk en dat van vele anderen heeft iets aan het licht gebracht over de ontwikkeling van die ene bevruchte eicel tot een compleet mens of dier." (Hoofdstuk 15: Leven - Structuurvorming en Zelforganisatie, p.280)

Bronnen

Rolie Barth (2021) De Kosmos en het leven, een Meesterwerk.

Alan Turing (1952) The Chemical Basis of Morphogenesis (wikipedia)

Ian Stewart (1998) in zijn Life's other secret. The new mathematics of the living world. pagina 142-150. 

Brian Goodwin (1994) How the Leopard Changed Its Spots.

Sean Carroll (2005) Endless Forms Most Beautiful : "While the math and models are beautiful, none of this theory has been borne out by the discoveries of the last twenty years." (p. 123).

Christiane Nüsslein-Volhard (2006) Coming To Life. How Genes Drive Development. hardback 166 pagina's. Een mooi geïllustreerd populair-wetenschappelijk boek.

Christiane Nüsslein-Volhard (2019) Animal Beauty. On the evolution of biological aesthetics,  pagina 71. Een klein boekje met artistieke illustratie's.

A baby black zebra geeft foto's van nog een andere donkere baby zebra.

Jonathan B . L. Bard (1977) A unity underlying the different zebra striping patterns, J . Zool., Lond. (1977) 183, 527-539

Waarom heeft een zebra strepen? een video met duidelijke uitleg van de Universiteit van Nederland 8 juni 2025

 

 

Noten

1. Het donkergekleurde zebra jong vertoont witte vlekken op een donkere achtergrond. Dit kan betekenen dat witte vlekken ontstaan door inhibitie van melanine productie. Kan een Turing model ons vertellen of een zebra zwart is met witte strepen of wit met zwarte strepen?
2. Dit zijn echte soorten, geen ondersoorten. Ze hebben een verschillend aantal chromosomen (bron) dus ze zijn miljoenen jaren geleden afgesplitst. Common zebra: 44; Mountain zebra: 32; Grevy's zebra: 46 chromosomen.