25 January 2012

Wat waren de keuzemogelijkheden voor de structuur van DNA in 1953?



A schematic view of a DNA
molecule built up from
like-with-like base pairs
James D. Watson (1968)
The Double Helix,
Penguin 1982 pag. 144.
Als het goed is zie je in de leerboeken de chemische structuur van DNA afgebeeld. Die moet je natuurlijk kennen. Maar je hebt geen flauw idee waarom DNA er zó uit ziet en niet anders. Je weet niet eens of het anders kán. Je weet niet wat de theoretische mogelijkheden zijn. En al helemaal niet de problemen en onzekerheden die Watson en Crick in 1952 – 1953 hadden om een 3-dimensionaal model van DNA te bouwen. Maar alternatieve modellen zijn leuk. Foute modellen zijn pas echt leuk. En leerzaam. Heel leerzaam.

Hiernaast staat een 'fout' model dat Watson en Crick geprobeerd hebben. De 4 bases aan de binnenkant van de helix, maar A paart met A, C met C, etc. Het probleem hiermee was dat een A-A paar veel breder uitvalt dan een T-T paar omdat A breder is dan T. (niet in het model te zien). Daardoor zou de dubbele helix dikker en dunner uitvallen afhankelijk van de base paren. Niet ideaal. In een geniale inval bedacht Watson dat A-T paren en C-G paren ook kunnen en bovendien even breed waren. En dus een zeer regelmatige helix zouden vormen die overal precies even breed was ongeacht de baseparen! Dat zag er veelbelovend uit. En dat model bood nog meer voordelen. Te veel om hier allemaal om te noemen. Lees het boek The Double Helix en U zult voor altijd met andere ogen naar DNA kijken.

De leukste fout komt nog. De beroemde chemicus en meervoudig Nobelprijswinnaar Linus Pauling heeft in febr 1953, een maand voor Watson en Crick, een fout DNA model gepubliceerd (zie hieronder). Hij wist dat hij moest kiezen uit drie mogelijkheden voor de centrale as: de bases, fosfaat, suiker. Hij kon de bases of suikers niet passend krijgen in de centrale as, dus die vielen af. Dus de fosfaat groepen bleven over als centrale as. De bases waren op de centrale as gemonteerd d.m.v. suikers en staken naar buiten. In zijn model paren de bases helemaal niet met elkaar. Pauling vond het feit dat de bases naar buiten staken een bijkomend voordeel omdat ze dan toegankelijk waren om te koppelen met de aminozuren in een eiwit (zeer speculatief!). Op die manier was een soort relatie van de bases met aminozuren gelegd. Een soort genetische code!
Linus Pauling:
 A proposed structure for the nucleic acids,
 PNAS, Febr 1953.
DNA binnenste-buiten! (bovenaanzicht)

 

Om mij onbekende redenen kwam Pauling bovendien tot drie strengen, 'the triple helix' (zie figuur), in plaats van twee ('the double helix'). Prachtig dat een topwetenschapper, "one of the most influential chemists in history and ranks among the most important scientists of the 20th century" (wiki) en auteur van het handboek The Nature of the Chemical Bond ("one of the most influential chemistry books ever published"), één maand voor Watson en Crick een totaal ander DNA model kon maken! Pauling-DNA! Pauling was tamelijk zeker van zichzelf en publiceerde het. Hij ging voor prioriteit en nam een behoorlijk risico. Voor hem een pijnlijke blunder. Voor ons een bijzonder leerzame fout. Het mooie van Pauling was echter dat hij snel zijn fout in zag en Watson en Crick alle eer gaf. Dat is nog eens een topwetenschapper: fout maken en fouten toegeven!

Waarom ging Pauling in de fout?

Hij wilde graag een DNA model bouwen, maar had nog niet voldoende data. Daarentegen hadden Chargaff en Rosalind Franklin wel data geproduceerd, maar waren niet geïnteresseerd in modellen bouwen. Watson en Crick wilden graag een DNA model bouwen, hadden geen zelf geproduceerde data, maar beseften dat hun poging waardeloos was zonder goede data. En ze deden hun uiterste best om die data te pakken te krijgen. En ze legden hun ideeën voor aan experts in hun directe omgeving. Wat hen voor fouten behoedde. Dat maakte hen tot topwetenschappers.

Wat is DNA toch een waanzinnig mooi molecuul! Ik raak er niet over uitgepraat!

De illustratie en publicatie heb ik gevonden op de website 'Linus Pauling and the Race for DNA'. Daar staat een heel aardige, instructieve inleiding (minicursus) over de ontdekking van DNA en de rol van Pauling.

Vorige blogs over DNA

 

Postscript

19 Feb 2023

In de nieuwste editie van het evolutie studieboek Futuyma, Kirkpatrick (2023) ontbreekt een afbeelding van de dubbele helix! DNA wordt wel kort beschreven in de tekst... Dit terwijl er wel een plaatje van de dubbele helix in een oudere editie stond. Zie: New evolution textbook as birthday present for Darwin, 12 Feb 2023

Posted by at 89 comments:
Labels: , ,

23 January 2012

Als DNA perfect is, waarom dan dood, erfelijke ziekte, kanker?

Komt een vrouw bij de dokter
zegt de dokter: het goede nieuws is:
Uw DNA is perfect!
de bases zitten netjes in het midden,
A is gepaard met T, en C met G,
deoxyribose en fosfaatgroepen zitten netjes aan de buitenkant,
 U heeft géén Uracil in uw DNA, en geen Thymine in uw RNA,
Kortom: het is een volkomen normale dubbele helix 
precies zoals beschreven door Watson en Crick.
Het slechte nieuws is:
U heeft een erfelijke ziekte, die ongeneeslijk is.

Volgens intelligent designer Michael Denton [1] is DNA perfect geschikt voor zijn taak als erfelijkheids molecuul. DNA is niet te verbeteren. Tenminste volgens hem is het nog niemand gelukt aannemelijk te maken dat er een beter chemisch alternatief bestaat. De tot nu toe onderzochte chemische alternatieven zouden subtiele nadelen hebben [2]. Het zou inderdaad kunnen dat DNA als chemische constructie moeilijk te verbeteren is. Misschien ligt het aan onze fantasie en kennis, dat we DNA niet kunnen verbeteren. OK. Maar, stel dat DNA perfect is, waarom dan evolutie, veroudering, dood, erfelijke ziektes, miskramen en kanker?

–Als DNA chemisch perfect is, waarom dan evolutie? Evolutie is immers de accumulatie van toevallig gunstige beschadigingen van de basevolgorde in het DNA (mutatie). Kun je DNA dan nog perfect noemen? Dat hangt af van hoe je de taak van DNA definieert. Alléén als je mutatie expliciet als taak van DNA specificeert zou je DNA perfect ontworpen kunnen noemen. Maar dat gaat toch wel een beetje tegen het idee van perfectie in. Perfect en toch copieer fouten. En hoeveel mutatie zou dan de bedoeling zijn?

–Als DNA chemisch perfect is waarom gaan we dan dood? We gaan o.a. dood door de accumulatie van mutaties in lichaamscellen. En in de loop van ons leven worden de uiteinden van onze chromosomen (telomeren) steeds korter. Totdat de cellen niet meer kunnen delen.

–Als DNA chemisch perfect is waarom is er dan kanker? Kanker is een dramatische aantasting van de intactheid van het DNA (genoom). Er is een explosie van mutaties in het DNA.

–Als DNA chemisch perfect is waarom muteert mitochondriaal DNA plm. 10x sneller dan DNA in de celkern? Waarom is DNA niet bestand tegen vrije radicalen?

–Als DNA chemisch perfect is waarom zijn er dan erfelijke ziektes? PKU, hemofilie, Cystic Fibrosis, Huntington, spierdystrofie? Behoort dat tot de taak van DNA? Hoeveel erfelijke ziektes behoren tot die taak? En hoe zit het met de relatief hoge percentage van miskramen bij de mens? (spontane abortus veroorzaakt door aneuploïdie).
(Zie vorige blog: Het leeftijd effect van de moeder op de frequentie van chromosomale afwijkingen van het embryo)

–Als DNA chemisch perfect is waarom  is DNA zo gevoelig voor radioactieve straling, mutagene en carcinogene stoffen?

–Als DNA chemisch perfect is waarom zit er volgens Eugene Koonin [3] zoveel junk DNA in ons genoom? Volgens Koonin heeft het DNA van planten en dieren (eukaryoten) een lage genen dichtheid. Weinig nuttig DNA in een zee van junk DNA. En de genen bevatten introns (zie mijn blogserie over introns) die er weer uitgeknipt moeten worden als er eiwitten gemaakt moeten worden. Terwijl bacterieën een hoge genendichtheid hebben, dus nauwelijks rotsooi, bijna alles is nuttig DNA en ze hebben geen introns.

–Als DNA chemisch perfect is hoe kan het dan dat volgens Hamilton ons genoom aan het 'degenereren' is? (zie mijn blog over Hamilton)

Kan DNA nog redelijkerwijze chemisch perfect genoemd worden, als er zoveel onzin in de basevolgorde zit? als er zo vaak mutaties optreden? Dat kan alléén als je de informatie in het DNA buiten beschouwing laat en alleen kijkt naar DNA als opslagmedium. Maar, als het tot de taak van DNA behoort betrouwbaar genetische informatie op te slaan en door te geven, dan kun je DNA moeilijk perfect noemen.

Volgens mij kun je DNA als opslagmedium en DNA als genetische informatie niet los van elkaar zien. Mutaties zijn immers wijzigingen van de basevolgorde die de genetische informatie aantasten. Als DNA 100% correct gecopieerd zou worden, zou er nooit een mutatie ontstaan. Een betrouwbaar opslagmedium behoudt de informatie die er in opgeslagen is. In een minder betrouwbaar opslagmedium degradeert de informatie.

Maar misschien zit hier wel een denkfout. Misschien moet je DNA niet zo geïsoleerd bekijken. Er bestaat geen naakt DNA. De stabiliteit van DNA wordt ook bepaald door eiwitten die het mogelijk maken dat DNA compact wordt opgevouwen in chromosomen (histonen, nucleosomen, zie plaatje).
DNA (blauw) wordt om eiwitbolletjes (rood) gewonden,
waardoor het compacter en stabieler wordt
©Kenyon.edu

 

En er bestaat ook nog DNA-repair machinerie die kopieer fouten in DNA zoveel mogelijk repareert. DNA krijgt hulp. Dus DNA plus alles er om heen bepaalt de betrouwbaarheid van DNA als opslagmedium.

Als DNA perfect is, waarom dan evolutie, dood, erfelijke ziekte en kanker? DNA heeft precies die betrouwbaarheid en muteerbaarheid die evolutie mogelijk heeft gemaakt. DNA 'perfect' noemen, negeert die muteerbaarheid die ook erfelijke ziektes en dood als neveneffect heeft. Je kunt DNA als geïsoleerd systeem niet betrouwbaar noemen. DNA kan zichzelf niet eens kopiëren. Daar heeft het de hulp van heel veel gespecialiseerde enzymen voor nodig.
Misschien is de chemische structuur van DNA slechts marginaal te verbeteren omdat eiwitten een veel grotere rol spelen in de betrouwbaarheid van DNA. Ik ben nog niet uitgedacht over dit onderwerp...


Noten

  1. Michael Denton (1998) Nature's Destiny. Hoofdstuk 7 'The Double Helix'. Zie mijn review (par. Is DNA uniquely fit for its task?).
  2. Volgens een personal communication van chemicus W. Saenger (1997): "The Watson-Crick base pairs are ideally suited for the [biological function] of DNA as (1) they have the same overall dimensions so that a regular double helix can be formed, (2) the hydrogen bonds can be opened and closed at a rate that permits rapid read-out and replication, and (3) the ribose rings of the sugars have sufficient flexibility to permit conformational changes from the A to the B form. If you modify the bases chemically, it is still possible to form selective base pairs so that the specificity is retained, but you will change the strength of the hydrogen bonds so that the kinetics of read-out and replication will be altered.  (...)
    As to the sugars, the riboses are never planar but have envelop or twist confirmations so that the DNA backbone has a certain flexibility. This would be impossible with six-membered sugar rings which are rigid and cannot confer flexibility that is necessary for biological functioning of nucleic acids.
    One could also speculate on the phosphodiester link that connects adjacent ribose units. It could be replaced by a peptide or a sulphate diester or some other link which, however, is not found. It appears that the negative charge of the phosphate is necessary to maintain the solubility of the nuclei acids, and a certain flexibility and geometry to provide the properties of the nucleic acids." note 24 on p. 429 Nature's Destiny.
  3. Eugene Koonin (2011) The Logic of Chance: The Nature and Origin of Biological Evolution. Koonin: eukaryoten hebben een hoge mate van entropie en bacterieën hebben een laag entropie genome. 

Vorige blogs over dit onderwerp:
Posted by at 12 comments:
Labels: , ,

19 January 2012

Waarom DNA en geen RNA als erfelijkheids molecuul? (4)

vergelijking RNA en DNA (bron)
 

In de vorige 3 blogs waren we vooral aan het brainstormen over de vraag waarom DNA? Zijn er betere alternatieve erfelijkheidsmoleculen? Het maakt toch niet uit in welk molecuul je erfelijke gegevens opslaat als het maar betrouwbaar is? als het maar een stabiel molecuul is? als het molecuul maar codeert voor eiwitten? als erfelijkheid maar werkt?


We hebben voorzichtig geconcludeerd dat er wel alternatieve erfelijkheidsmoleculen waren, maar die zijn uitsluitend door chemici gesynthetiseerd en er is nog geen bewijs dat ze DNA in alle opzichten kunnen vervangen. Misschien zijn het voorlopers van DNA geweest en hoeven die aan minder strenge eisen te voldoen.

We hebben op school geleerd dat alle planten, dieren en bacteriën hetzelfde erfelijkheidsmolecuul bezitten: DNA.

Toch heeft ieder organisme een structurele variant op DNA, nl. RNA.  Weliswaar dient RNA niet als erfelijkheidsmolecuul, maar o.a. als boodschapper (mRNA), toch is het een structurele variant van DNA. Dat zien we makkelijk over het hoofd. RNA heeft nl. géén deoxyribose zoals DNA, maar gewoon ribose. En géén Thymine base zoals DNA, maar Uracil. En: RNA komt uitsluitend voor als enkelstrengs RNA. DNA is altijd dubbelstrengs. Dus drie structurele verschillen.

Dit wilde ik als aanvulling op mijn vorige blogs even melden. Het is niet in strijd met mijn vorige blogs. Het ging toen immers om DNA als drager van erfelijkheid. En RNA is géén drager van de erfelijkheid. RNA wordt niet doorgegeven naar de volgende generatie. Alleen DNA wordt doorgegeven.


Voor de liefhebbers: 

Waarom deze structurele verschillen tussen DNA en RNA?


  • Dat RNA enkelstrengs is, is nog het makkelijkste te begrijpen: die enkele streng mRNA bevat precies de informatie die nodig is om een eiwit te synthetiseren. Méér is niet nodig. Het zou alleen maar in de weg zitten. Dat DNA dubbelstrengs is maakt DNA waarschijnlijk stabieler.
  • Iets lastiger is Uracil. Uracil is chemisch iets eenvoudiger dan Thymine (er ontbreekt een methyl groep). Dat kan een voordeel geweest zijn in de RNA-world toen er nog geen DNA was. Vraag: OK, maar waarom is later U vervangen door T?  Zowel U als T paren met A. Dan zou T 'beter' moeten zijn? Kort antwoord: daardoor zou DNA stabieler zijn.
  • Wat is het voordeel van de suiker deoxyribose in DNA? Deoxyribose is moeilijker te synthetiseren en daarom zou ribose een voordeel geweest zijn in de RNA-world die vooraf ging aan DNA.


Het blijkt dat nadenken over deze DNA-RNA verschillen mij helpt bij het nadenken over alternatieve structurele voorlopers van DNA of RNA. En omgekeerd helpt het idee van alternatieve DNAs weer om de DNA-RNA verschillen te begrijpen. Het gaat in beide gevallen om de vraag: wat is de functie van die structurele verschillen? Stel je eenmaal dit soort vragen, en probeer je een antwoorden te googelen, dan raak je vanzelf thuis in de materie. En komen er weer nieuwe vragen. En zo groeit je inzicht en fascinatie voor het onderwerp.



Vorige blogs over dit onderwerp:


Posted by at 13 comments:
Labels: , ,
Subscribe to: Posts (Atom)