05 April 2017

Ontdekking: menselijk embryo produceert 3 mutaties per celdeling

19 april: introns ingevoegd.
wikipedia: dna replicatie
In een artikel over mutaties in het menselijk embryo in Nature 30 maart las ik een intrigerende opmerking die me aan het denken en het rekenen heeft gezet:
"We schatten dat er bij benadering bij iedere celdeling 3 puntmutaties per cel optreden". [1]
Dus na 1 celdeling van de bevruchtte eicel heb je 2 cellen met ieder 3 mutaties, 6 in totaal. Want de helft van iedere nieuwe DNA-helix is nieuw gesynthetiseerd en bij iedere kopieeractie kunnen fouten optreden.

De kans is uitermate klein dat die mutaties hetzelfde zijn. Ze zullen door toeval verschillend zijn. Je hebt dus na de eerste deling van de bevruchte eicel 6 unieke mutaties. Bij de tweede delingsronde heb je 4 cellen met in totaal 4 x 3 = 12 nieuwe mutaties, wat een totaal oplevert van 12 nieuwe + 6 oude = 18 totaal. Je krijgt dus een accumulatie van mutaties. Iedere nieuwe generatie cellen in het embryo lichaampje produceert nieuwe mutaties maar heeft nog steeds de mutaties in zich van al zijn voorouder-cellen.

Aannames:
  • strikt regelmatige celdeling (iedere cel deelt even vaak)
  • nieuwe mutaties herstellen niet de vorige mutaties (geen terugmutatie)
  • iedere nieuwe cel produceert gemiddeld 3 mutaties volgens [1]
  • er ontstaan géén muaties als de cel niet deelt
  • de mutaties in iedere cel zijn uniek (dwz komen niet in andere cellen voor)
  • de mutatiefrequentie blijft constant in de loop van de ontwikkeling van het embryo en gedurende de rest van het leven van het individu
  • iedere cel die ontstaat blijft leven tot in het volwassen lichaam (geen vervanging van cellen)
  • tenslotte: uitwendige invloeden (roken!) worden buiten beschouwing gelaten
Laten we voorlopig vertrekken vanuit deze aannames. Hoeveel cellen heeft een volwassene? De beste schatting/berekening die ik ben tegengekomen is 37 triljoen [2], dat is 37 x 1012 (37 x 10 tot de macht 12; een miljard is 109 ), dan zouden er alleen al in de huidige cellen van ons lichaam 37 x 3 = 111 x 1012  (111 x 10 tot de macht 12) nieuwe mutaties zitten. Dus mutaties die bij de laatste celdelingsronde ontstaan zijn. Daar moet je dus nog alle mutaties bij optellen die ontstaan zijn bij alle voorgaande celdelingen.

Hoeveel celdelingen heeft het lichaam doorgemaakt? Volgens een tabel in de wikipedia [3] moet iedere cel in het volwassen lichaam gemiddeld 45 delingen maken om tot 37 triljoen cellen te komen. Dit is pure rekenkunde. Je hebt dus eigenlijk verbazingwekkend weinig delingsrondes nodig om triljoenen cellen te produceren. Uitgaande van bovenstaande aannames.

Dus iedere cel moet 45 x 3 = 135 (zeer waarschijnlijk) unieke mutaties in zijn DNA hebben verzameld [9]. In totaal zouden er in het menselijk lichaam dan 135 x 37 x 1012 ≈ 5000 x 1012 oftewel 5 x 1015 mutaties aanwezig zijn! Dat aantal is groter dan het totaal aantal bases dat we überhaupt in ons DNA hebben. Want we hebben 6 miljard (6x109 baseparen) in een lichaamscel! [4]. Dat totaal aantal bases in ons genoom is per definitie ook het totaal aantal unieke puntmutaties. ZIjn er meer mutaties dan dat, dan moeten er noodzakelijkerwijs herhalingen van reeds bestaande puntmutaties voorkomen [7]. Hoe dan ook, uniek of herhalingen:

Waarom zijn we niet allemaal ziek?
Waarom hebben we niet allemaal kanker?
Waarom zijn we niet allemaal dood?
  1. Dat ontzagwekkende hoge aantal mutaties zit niet in iedere cel, maar is verdeeld over alle cellen
  2. cellen met fatale mutaties (of teveel mutaties) zullen doodgaan gedurende de ontwikkeling van het embryo (= natuurlijke selectie)
  3. embryos die te veel fatale mutaties verzamelen zullen niet levend geboren worden (= natuurlijke selectie)
  4. het menselijk DNA bestaat voor 95% uit 'niet-coderend DNA' (DNA dat niet codeert voor eiwitten) en plm 5% uit 'coderend DNA' [11]
  5. door een nieuwe puntmuatie ontstaat er een heterozygote toestand voor die mutatie. Als die mutatie dominant is, kan het een nadelig effect hebben voor de cel, als die mutatie recessief is, zal het nauwelijks effect hebben voor die ene cel [8]
Omdat iedere cel gemiddeld 'maar' 135 unieke mutaties heeft, en de kans dat een willekeurige mutatie in een eiwit-coderend stuk DNA (een gen) valt 5% is, levert dit gemiddeld 5% van 135 = 6 - 7 mutaties in een eiwit-coderend gen op. Voor iedere cel. Breiden we dit uit tot al het functioneel DNA in ons genoom, 8,2% [11] dan komen we op plm. 10 schadelijke mutaties in onze lichaamscellen die ontstaan zijn ná de bevruchting.

Introns (toegevoegd: 19 april) [10]

Maar een gen bestaat uit exons en introns. De introns zijn de delen die eruit geknipt worden voordat er een eiwit van gemaakt wordt. De mutaties die in introns vallen, hebben doorgaans geen effect. Met enkele uitzonderingen: wanneer het proces van uitknippen zelf verstoord wordt. De kans daarop is klein omdat het maar om een paar bases gaat. De kans dat een mutatie in een intron valt, komt overeen met het percentage van de totale lengte van alle introns in een gen. Dat percentage is helaas zeer variabel. En er is moeilijk goede statistische informatie over te vinden. Een gen kan voor 99% uit introns bestaan, maar ook uit 1 enkel exon. Om aan de veilige kant te blijven neem 50%, dus dan kom ik op 3-4 mutaties in het eiwitcoderende gedeelte van eiwitcoderende genen.

Dit is nog niet het hele verhaal. Want een puntmutatie hoeft niet een ander aminozuur op te leveren. Dit komt omdat een aminozuur door meerdere synonieme DNA codons (tripletten) wordt gecodeerd [5]. Door het mechanisme dat die base tripletten koppelt aan aminozuren is er plaats voor 64 aminozuren, maar er zijn maar 20 aminozuren. Dus 44 DNA tripletten zijn redundant, dat is 44/64 = 68% is redundant. De kans dat een willekeurige mutatie (dwz een base substitutie) een ander aminozuur oplevert is dus 32% (ongeveer een derde). Dat betekent dat iedere cel in een volwassen individu naar verwachting plm. 1 mutatie heeft die een ander aminozuur in een eiwit oplevert [10]. En dat kán een schadelijk effect hebben op het functioneren van het eiwit. Het hangt er vanaf hoe de driedimensionele structuur van het eiwit beïnvloed wordt.

Tenslotte dit: één cel is maar één cel. Als één cel beschadigd raakt, gaat hij dood of wordt actief opgeruimd. Ieder orgaan bestaat uit miljoenen cellen. Eentje mis je niet [6]. In de evolutiebiologie noemt men dit: Disposable soma theory. Het lichaam is een wegwerp voertuig. De genen hebben het 'eeuwige leven'.

Er is één grote uitzondering op de vuistregel dat een enkele cel niet telt: iedere tumor ontstaat uit één enkele gemuteerde cel. Dan ontstaat er vroeg of laat kanker. Het hoeft ons nu niet meer te verwonderen waar kanker vandaan komt. Het is een ziekte van ons wegwerplichaam. Maar dat is een ander verhaal.

Beschouw dit blog als een back-of-the-envelope calculation. Dat komt natuurlijk omdat ik me gebaseerd heb op niet te weinig aannames. Het voert te ver om daar nu op in te gaan. Het basisgegeven waar ik dit blog op gebaseerd heb, komt uit de peer-reviewde wetenschappelijke literatuur [1]. 
Omdat de auteurs van het artikel daar verder niet op in zijn gegaan, is de rest van dit blog gebaseerd op mijn rekenwerk en algemene kennis van de biologie. Dat ons lichaam triljoenen mutaties heeft is voor mij nog wel even wennen.


Noten

  1. "We estimate that approximately three base substitution mutations occur per cell per cell-doubling event in early human embryogenesis and these are mainly attributable to two known mutational signatures" in: Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo, Nature 30 maart 2017 (Article preview)
  2. How Many Cells Are In Your Body?  National Geographic
  3. Wikipedia: Power of Two: 245 = 35,184,372,088,832 (plm 35 triljoen)
  4. we hebben 3 miljard baseparen in een enkele (haploide) set chromosomen en 6 miljard in een diploïde set. 
  5. Er zijn 4 x 4 x 4 = 64 tripletten (=codons) in de genetische code en maar 20 aminozuren. Dat betekent dat gemiddeld ieder aminozuur door 3 codons wordt gecodeerd.
  6. zaterdag 8 april. Als de mutatie in die ene cel niet dodelijk is voor de cel, zal die cel de mutatie doorgeven naar zijn dochtercellen, etc. en zal er een groep dochtercellen ontstaan  met allemaal diezelfde mutatie. Het effect van die mutatie kan dan vergroot worden. Vooral als de mutatie dominant is en vooral als deze vroeg in de ontwikkeling optreedt. Hoe eerder in de ontwikkeling, hoe groter de groep cellen die het hebben.
  7. maandag 10 april: Eerder had ik staan: "Dus er zijn dus grofweg een miljoen maal meer (unieke) mutaties in ons lichaam!" Maar er kunnen natuurlijk niet meer unieke mutaties zijn dan het totaal aantal bases in ons genoom! Excuses voor de mogelijke verwarring! Of mutaties uniek zijn of herhalingen, maakt verder niets uit voor het betoog.
  8. (toegevoegd maandag 10 april 2017)
  9. Een lezer wijst erop dat onderzoekers uitkomen op het aantal van meer dan 100 mutaties in neuronen van de muis in dit belangrijke en tamelijk geniale artikel: By cloning mouse neurons, scientists find brain cells with 100+ unique mutations. (Science Daily, 4 maart 2016) (met dank aan Harry)
  10. woensdag 19 april: het gedeelte over introns heb ik toegevoegd, met als gevolg dat de berekening die daarop volgt ook is aangepast (halvering van frequentie).
  11. Een schatting/berekening van het percentage van het genoom dat functioneel is 8,2%. Hier is behalve eiwit-coderend DNA ook regulerend DNA meegeteld. bron: "8.2% of the Human genome is constrained: Variation in rates of turnover across functional element classes in the human lineage" toegevoegd 5 mei 2017

20 comments:

Bert Morrien said...

Gert,

Als ik het goed begrijp gaat het over mutaties die aan het DNA reparatieproces ontsnapt zijn. Ik krijg nu nog meer het gevoel dat DNA replicatie weliswaar volgens een elegant principe zou kunnen werken, maar dat in de praktijk op een wel zeer beroerde manier uitvoert. Geen wonder dat er zoveel aangeboren afwijkingen zijn. Mijn partner was Z-verpleegster en dat maakte mij erop attent dat het een wonder mag heten dat er ook veel kerngezonde kinderen lijken te worden geboren. Aan de andere kant, na even zoeken op het internet lijkt er maar een heel klein percentage van bevruchtingen tot een normale geboorte te leiden en ook in mijn directe omgeving was er vaak sprake van miskramen. Bovendien zijn er heel veel mensen die te lijden hebben van allerlei kwalen, sommige zeer beperkend, zoals de taai slijm ziekte, epilepsie, spastische aandoeningen en andere die weliswaar niet echt beperkend zijn, maar toch vaak lastig; denk alleen maar aan allergieën, milde vormen van rheuma en minder dan gemiddelde intelligentie.
Dat laatste verklaart misschien waarom er nog zoveel mensen geloven aan een volmaakte intelligentie die hier aan het werk zou zijn.

gert korthof said...

Hallo Bert. Ja, het gaat om de uiteindelijke mutaties die overblijven na DNA replicatie en -repair. Of het 'beroerd' is, is relatief. Zet dit in de context van het disposable soma (lichaam). het lichaam is slechts een vehicle voor de genen. Voor multicellulaire organismen weliswaar een belangrijk vehicle dat goed moet functioneren, maar dat is slechts nodig om nakomelingen te produceren en op te voeden.

Een overweging die ik ben vergeten: als er een mutatie optreedt in een cel tijdens de ontwikkeling van het embryo dan is die cel heterozygoot voor die mutatie. Dwz dat er nog 1 intact gen over is in die cel omdat de lichaamscel diploied is. Dat verzwakt of compenseert het eventuele negatieve effect van die mutatie in die ene cel.

Ook dit ben ik vergeten: een mutatie in één cel blijft niet beperkt tot die ene cel. Als die mutatie niet dodelijk is voor de cel, en de cel deelt normaal, dan hebben alle dochtercellen die mutatie. dus een soort afstammingslijn, klonen. Dat kan het effect van die mutatie vergroten...

Dat er veel uitval van foetussen is gedurende de zwangerschap klopt. Vaak wordt dat ook veroorzaakt door chromosomale afwijkingen (dus op een grotere schaal dan een puntmuatie).

taaislijmziekte of cystic fibrosis (CF): is een recessieve genetische aandoening, dus een kind met CF heeft twee heterozygote drager ouders. Die ouders zijn drager: ze hebben zelf geen last. CF erft dus over. CF kinderen hebben dit in al hun lichaamscellen.

Concluderend kunnen we stellen dat evolutie die 135 puntmutaties per lichaamscel 'tolereeert' omdat de uiteindelijke fitness effecten 'aanvaardbaar' zijn: ze blijven beperkt tot het wegwerplichaam, voor de zaad- en eicellen gelden andere regels. Toch kunnen deze 135 puntmutaties per cel verklaren waarom we verouderen, kanker krijgen en doodgaan. Ik denk dat deze resultaten nog in de verouderingsgeneeskunde verwerkt moeten worden.

Dus, bedankt voor de opmerkingen, ik zal een paar noten toevoegen aan de tekst.

harry p said...

Gert

Misschien een aardige aanvulling:

je bierviltjeberekening dat iedere cel gemiddeld 'maar' 135 unieke mutaties telt
komt aardig in de buurt van de uitgebreide berekeningen die mensen van The Scripps Research Institute hebben gedaan bij neuronen: 100+ mutaties per neuron.
Neuron, March 2016 DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.004

Wat de effecten daarvan zijn, valt nog te bezien, maar als je sommige mensen vandaag de dag bezig ziet- en hoort- dan zou een van de onderzoekers wel eens gelijk kunnen hebben met zijn opmerking dat het “highly likely” is dat deze mutaties 'functional implications' hebben.


Volgens de onderzoekers geldt in ieder geval dat 'if this phenomenon holds true in humans, our brains could hold 100 billion unique genomes.'
Dat we allemaal een uniek connectoom hebben was al in eerder grootschalig onderzoek vastgesteld, overigens. Te vergelijken met onze vingerafdruk (en iris). Genoeg variatie voor evolutie in ieder geval


Misschien toch nog even een hoognodige kritische noot:het werd weer eens tijd voor een potje schieten:

het onderzoek van de C-> G substitutie in het ARHGAP11B gen laat zien dat niet iedere variatie gelijk is; je hebt mutaties en mutaties, zelfs als het om één base gaat kan het verschil al gigantisch zijn. Noem die C->G substitutie maar gerust een 'lucky mutation'! ;-)

Het lijkt me een onoverkomelijk probleem voor alle populatie genetische modellen die maar blijven werken met 'fenomenologische parameters' zoals 'muation rate' etc. en variaties op Fishers model van pos/neg varianten. Zelfs al maak je van zijn vier varianten er 100 dan nog red je het niet- als je je model dan ueberhaupt nog door kunt rekenen ;-)

Of heb ik iets verkeerd begrepen?

gert korthof said...

Harry, dat is een baanbrekend en (misschien wel) geniaal artikel:
By cloning mouse neurons, scientists find brain cells with 100+ unique mutations.
Kom ik zo op terug.

gert korthof said...

Harry (2) "Genoeg variatie voor evolutie in ieder geval ". STOP! dit gaat over somatische DNA variatie, in het disposable soma! alles wat er in lichaamscellen gebeurt. hoe het in de germline gaat is totally different! de germline zal beter beschermd zijn tegen mutaties, beter gerepareerd worden, want die moeten langer mee...
Daarom is populatiegenetica in de traditionele zin hier niet relevant. Want die gaat over populaties van individuen. Hier gaat het om populaties van cellen in een indivudu. Heb je dat misschien niet goed begrepen?

Je artikel is tamelijk geniaal moet ik zeggen. Maar muizen zijn geen mensen, vice versa. Ik heb het opgenomen als voetnoot. Misschien kom ik daar nog eens op terug.

Ja, niet iedere puntmutatie is hetzelfde. Mee eens. Ik heb daar m.i. op gewezen in het gedeelte dat begint met: "Dit is nog niet het hele verhaal."

hartelijk dank voor je comment. Zoals altijd relevant en challenging!.

harry p said...


Gert,

ja, dat onderzoek bedoelde ik dus
zeer benieuwd naar je commentaar, kom er op terug en snel aub, want hersenonderzoek gaat ook snel tegenwoordig!

je tweede punt: het verschil tussen kiemlijn en somatische lijn ken ik inmiddels ook- het is immers cruciaal in jullie tak van sport.

Lang verhaal kort, maar wel duidelijk ;-)

Wij zijn de uitzondering van Dawkins: 'het enige organisme dat tegen de heerschappij van zijn genen in opstand kan komen'. En dat doen we door niet alleen de Weismann barrière te doorbreken, maar door zelfs het hele 'centrale dogma' op zijn kop te zetten: Er gaat, steeds meer en steeds sneller, informatie uit onze hersens (en daar zitten heel veel eiwitten, en, niet te vergeten, een hoop functionele mutaties!) terug naar ons DNA stromen. CRISPR-achtige technologie is nog maar het begin (kwam vandaag weer een nieuwe variatie op dat thema tegen). Ik denk dat we ook nog het nodige van die inktvissen en hun RNA-editing kunnen leren: voor de snelle, flexibele,aanpassingen 'on the spot'.

En wij zullen zelf ook nog genoeg kansen/mogelijkheden zien- en grijpen- die de natuur heeft gemist. Zoals slimmere hersens. Waarom niet? Het zal uiteindelijk de enige, écht verstandige keuze of optie blijken te zijn, al begint het hele scenario zo wel erg veel op dat verhaal van die maffe Baron te lijken ;-)

Darwin en zo, dat is verder alleen nog maar interessant voor wetenschapshistorici. Dat geldt zeker voor zijn zijn idee van seksuele selectie, waar hij zichzelf overigens ook flink in verslikte- zie Descent of Man. Net zoals die evolutiepsychologen nog steeds doen: wij zijn geen aap die denkt dat hij een pauwenstaart heeft. Wij zijn een uitzondering zoals Dawkins in 1976 al opmerkte. Wij maken Darwins kippenfokkersmetafoor waar. Onze evolutie wordt écht artificieel, kwestie van wetenschappelijk gefundeerde voorkeur. Die seks doen we verder alleen nog voor de lol. Net als die selectie: tegenwoordig heet dat 'daten' en dat doe je door naar links of rechts te swipen ;-)

Het hele idee van Darwin- idee, want theorie is een te groot woord- is én inconsistent én onvolledig.

harry p said...

Gert,

ik dacht dat mijn vragen er op neer kwamen dat de populatiegentica er sowieso niet toe doet en dat het voorbeeld van die C-> G substitutie dat goed liet zien.

Je kunt kansen berekenen van mutaties en van substituties zoals die in ARHGAP11B - die overigens leidde tot de deletie van ik geloof 55 nucleotiden bij het uitlezen- maar mijn punt was: wat zeggen kansen (en mutation rates) nou eigenlijk als je kijkt naar de functionaliteit, naar het effect?

Die vraag los je volgens mij niet op met wiskundige modellen (en schattingen van parameters). Daarvoor heb je experimenteel onderzoek nodig zoals ze in dit geval ook hebben gedaan met het uittesten van die mutatie op muizen. Op apen zou nog mooier zijn geweest, en op mensen helemaal. Dan hadden we nóg meer te weten kunnen komen. Maar ja, er zijn grenzen.



gert korthof said...

Heb je dit al gezien?
https://www.vpro.nl/programmas/the-mind-of-the-universe.html
een belangwekkende serie, een must om te zien!

verder: nieuwe boeken in Nature:

Dean Buonomano: Your Brain Is a Time Machine: The Neuroscience and Physics of Time

Rob Wesson: Darwin's First Theory: Exploring Darwin's Quest for a Theory of Earth
(wetenschapshistorie!)

Verder book:
How to Tame a Fox (and Build a Dog)
Visionary Scientists and a Siberian Tale of Jump-Started Evolution
by Lee Alan Dugatkin, Lyudmila Trut
(hoe ze vossen hebben gedomesticeerd)

en ik lees nu een belangwekkend artikel in Nature:
Biomedicine: Human genes lost and their functions found
"Individuals who lack a functional copy of a gene — gene knockouts — can reveal the gene's role. Most knockout research has used model organisms, but now a comprehensive catalogue of human knockouts is in sight."
aan de hand van een bevolkingsgroep in Pakistan waarvan 40% met hun nicht/neef is getrouwd (extreme inbreeding)!!!

gert korthof said...

Harry: "... dat de populatiegentica er sowieso niet toe doet ..."
Dat kun je niet zondermeer zo stellen. Of popgen ergens toe dient, moet je er bij zeggen: tot welke doel? welke vragen wil je beantwoorden? Zonder populatiegenetica heb je geen evolutietheorie, want evolutie = a change of gene fequencies.

Je kunt niet stellen dat omdat experimenteel onderzoek nuttige resultaten oplevert, popgen niet meer ndoig is.

In de epidemiologie zijn wiskundige methodes onmisbaar. Denk aan: wordt kanker veroorzaakt door een toevallige mutatie, erfelijkheid of door omgevingsfactoren? (voedsel, roken) etc etc etc

News: dit jaar wordt gevierd dat 100 jaar geleden het invloedrijke boek:
On Growth and Form by D’Arcy Thompson.
is verschenen. Nature besteedt er veel aandacht aan.

harry p said...

gert,

helemaal me je eens: evolutie is 'verandering in gen frequenties'.
Mensen als Moran noemen dat de minimale definitie: Coyne vertaalde hem eens als: verandering in/van erfelijke eigenschappen over generaties'.

Duidelijk; want zo heb je in ieder geval:

- geen ‘selectiedruk’meer te verzinnen. Fisher (1935) zag dat trouwens al

- geen voordeel/voordelen meer te verzinnen want veranderingen kunnen neutraal zijn of zelfs nadelig.


Tel uit je winst!

Want het is een operationele definitie, en die zegt per definitie ook niks over een 'mechanisme'.


Allemaal prima wat mij betreft, maar realiseer je wel dat we hier dus te maken met wat Allen Orr ooit ‘the curious disconnect’ noemde. (ik denk dus dat je je dat niet realiseert ;-) )


ok,
Ik heb de aankondiging gezien: veel van dit soort dingen- Big History, Gert, heel wat anders dan Natural History!- probeer ik op de voet te volgen. Benieuwd wat voor nieuws ik nog hoor.

Dank voor de verwijzingen. Dat van die inteelt had ik ook gezien, maar goed dat je me er nog eens op wijst

D’Arcy Thompson, het werd tijd dat dit soort ideeën weer aandacht krijgen.


Je stilzwijgen over mijn repliek op jouw "STOP!", is oorverdovend. Had eerlijk gezegd niet anders verwacht. Dus valt een beetje tegen ;-)


gert korthof said...

Harry zei "Je stilzwijgen over mijn repliek op jouw "STOP!", is oorverdovend. Had eerlijk gezegd niet anders verwacht. Dus valt een beetje tegen ;-) "
Tsja... als je niet anders had verwacht, hoe kan het dan tegenvallen? :-)
waar wil je precies een antwoord op hebben? je hebt zoveel aangeroerd...
Ik hoef toch niet Dawkins uit te schelden, alsjeblieft? Of moet ik zeggen dat populatiegenetica irrelevant is? of dat Darwin dood is? Of dat natuurlijke selectie volkomen achterhaald is? wil je dat soort dingen graag horen? Of dit artikel: By cloning mouse neurons, scientists find brain cells with 100+ unique mutations ?

Harry, overigens ben ik zéér tevreden over je opmerking "je bierviltjeberekening dat iedere cel gemiddeld 'maar' 135 unieke mutaties telt komt aardig in de buurt van de uitgebreide berekeningen die mensen van The Scripps Research Institute..."

harry p said...

Gert,

Wie vraagt er jou te gaan schelden?!

Enfin, de 'curious disconnect' etc maakt jou niet nieuwsgierig.

Had niet anders verwacht, zoals ik al zei, dus de verrassing zou des te groter zijn geweest.

Jammer. Hoop het toch nog een keer mee te maken ;-)

Enfin, hou die lui ven hat Scripps in de gaten!








gert korthof said...

dinsdag 18 april: in mijn berekeningen van de mogelijke schade die somatische mutaties kunnen opleveren, ben ik vergeten dat een mutatie in een intron van een eiwitcoderend gen valt. De kans komt overeen met het percentage van de totale lengte van alle introns in een gen, en dat percentage is helaas zeer variabel. Een ruwe schatting: een gen kan voor 50% - 99% uit introns bestaan. Dus dit verlaagt de kans dat een mutatie schadelijk is aanzienlijk, want mutaties in introns hebben over het algemeen geen effect. Al deze factoren bij elkaar geeft misschien een verklaring waarom het embryo de mutatiefrequentie niet beter onder controle heeft: de meeste hebben geen effect. Dus waarom zou je die willen elimineren?

gert korthof said...

Harry, over die gemiddeld 100 mutaties in menselijke neuronen. De vraag is: waarom zijn we niet allemaal gek? (naar anaologie van: waarom zijn we niet allemaal dood?). Als die mutaties bij ieder mens voorkomen, jij en ik, en iedereen: we zijn niet allemaal gek! Er zijn ook nog normale mensen. De meerderheid. De vraag is: wat doen die mutaties (transposon activiteit, etc) met de functie van die neuronen? Mijn antwoord: Neuronen zijn gespecialiseerde cellen, dus niet alle delen van het genoom worden gebruikt in neuronen. Dus als een groot deel van de mutaties delen van het genoom treft die niet gebruikt worden, dan hebben ze geen effect. We moeten volgens mij wel een dergelijke redenering volgen om te verklaren waarom we niet allemaal gek zijn.

harry p said...

Gert,

zeer interessant punt, hier kun je wel 10 blogs aan wijden. En página's reacties!

Ok, nu even kórt je aandacht!

de analogie is denk ik aanzienlijk minder groot dan jij denkt: het verschil tussen hersens en doodgaan (aan je hersens) en hersens en gedrag (gestoord worden, dan wel gestoord zijn) is heel groot. De definitie van gestoord, dus van gedrag, dat is nog wel het grootste probleem: aanzienlijk groter dan de definitie van dood(soorzaak).

Inderdaad zijn neuronen gespecialiseerd – nog bijna dagelijks worden er nieuwe specialisaties gevonden. Hoeveel genen waar en wanneer en hoe lang er in onze hersens tot expressie komen, is nog steeds een kwestie van onderzoek. Als ik het goed heb zijn de laatste schattingen van het Allen Brain Institute plm 18.000. Maar dan nog: één neuron is géén neuron. We hebben het altijd over netwerken van neuronen en dus over netwerken van gen-expressies. Daarom hebben we het hier over het ‘connectoom’ (en proteoom).

Het zal nog lang duren voor dat een beetje in kaart is gebracht. Het gaat om astronomische getallen. Alleen al voor 1 mm^3 van muizenhersens praat je over petabytes.

We weten dat één enkele mutatie- één unieke substitutie van C->G in het ARHGAP11B gen een gigantisch verschil heeft gemaakt. M.a.w. de ene mutatie is de andere niet. In het FOXP2 gaat het om maar twee nucleotiden die een groot verschil maakten. FOXP2 is een transcriptie factor, een hub in een heel connectoom. Dus het verschil werkt door in heel onze hersens. Dat zie je ook in de experimenten met muizen- al moet je die wel met een korreltje zout nemen (zie onder)

Als het gaat om de evolutie van de mens, zeg maar om The Descent of Man, dan zijn er nog veel meer problemen. En die dwingen mij tot de conclusie dat deze materie - gedrag, gekte- zeg maar de psychologie- te ‘inherent complex’ is voor populatie-genetische modellen. En dat geldt zeker voor verbale mantra’s als ‘non-random selectie van random mutaties’ en al helemaal voor verhalen over ‘seksuele selectie’.

het lastige is dat je niet op mensen (en apen) kunt experimenteren- al zal dat steeds meer gaan gebeuren met CRISPR-cas achtige technologie (en straks ook met die RNA-edit truc die we geleerd hebben van inktvissen!)

Toch kom je soms leuk onderzoek tegen, bijv Nature doi:10.1038/nature22074 19 April 2017. Al moeten we erg oppassen: knaagdieren zijn niet echt goede modellen als het gaat om gedrag. Ze zijn zelfs al niet te best als model als het gaat om medicijnen: 90 percent van de trials die bij muizen prima werkten, halen nooit de eerste fase van FDA goedkeuring voor onderzoek op mensen. En dat terwijl we meer dan 97 percent van ons ‘working DNA‘ delen met muizen en plm 20.000 genen ‘sterke overeenkomsten’ hebben. Althans dat lees ik, zie bijv http://blogs.discovermagazine.com/crux/2016/11/01/the-trouble-with-lab-mice/#.WPt8K_mLSpo

3% verschil- voor zover bekend althans- en moet je eens kijken!. Eerlijk gezegd denk ik, om een langer verhaal, heel kort samen te vatten, dat we nog nauwelijks enig idee hebben waar we het over hebben.

En dan hebben we nog niet eens over al die andere problemen!


gert korthof said...

Harry, ik heb geprobeerd gedurende mijn vakantie op een ipad of smartphone een commentje in te voeren: dat mislukte grandioos! het ging gewoon niet. Dat komt door de nieuwe layout van het blog. Helaas, want ik vond het ook voordelen hebben. Moet ik naar kijken. Op mijn PC lukt het wel.

gert korthof said...

Harry: " M.a.w. de ene mutatie is de andere niet." Klopt, Master regulatory genes controleren veel downward genes in de hierarchy. Maar logischerwijze zijn er daar minder van dan 'normale' genen.

H: "het lastige is dat je niet op mensen (en apen) kunt experimenteren"
Harry, de natuur doet dat al voor ons, daarom is de clinische genetica zo'n boeiend vak. Alleen daar moet je wachten tot de mutaties optreden. Het 'grappige' is dat als wetenschappers diezelfde mutaties zouden aanbrengen in het DNA van een foetus of kind, was dat zwaar onethisch, maar nu de natuur dat zelfde doet, is het niet onethisch, maar ... (afhankelijk van je geloof invullen).

H: "knaagdieren zijn niet echt goede modellen als het gaat om gedrag". Dat is altijd al zo geweest! ratten! muizen! Vandaar: https://proefdiervrij.nl/
Mensen hebben geen rattenhersenen... het interessantste vind ik het verschil tussen mensenhersenen en rattenhersenen...

" Als ik het goed heb zijn de laatste schattingen van het Allen Brain Institute plm 18.000." dat is hoog. dat is 80% - 90% van het totaal aantal genen. Ik vermoed dat daar veel ruis bijzit, dwz minimale gen expressie die niet veel invloed heeft op het totaal. Een gespecialiseerde cel is dat doordat genen selectief uit staan en andere genen juist een hogere expressie hebben?

(wordt vervolgd)

gert korthof said...

Correctie: ik had geen rekening gehouden met dit feit: "The brain is usually more effected by these mutations, due the fact that more genes are expressed in the brain than in any other organ."
in: Kondrashov, A.S. 2012. The rate of human mutation. Nature 488: 467-468

dus: die 18.000 genen die tot expressie komen in de hersenen, zou best waar kunnen zijn, moet ik uitzoeken!

harry p said...

gert

zie ook:

DOI: 10.1126/science.aab1785

en let op The Brain Somatic Mosaicism Network (BSMN)

kwam nog leuk onderzoek tegen:

Researchers identify 6,500 genes that are expressed differently in men and women BMC Biology (2017). DOI: 10.1186/s12915-017-0352-z

(plaatsen van je reactie gaat overigens soms mis hier)

gert korthof said...

NB: dit blog was van 5 april, dat is > 30 dagen geleden, vandaar moderatie.
Doe je je comments op de PC? dan zou het goed moeten gaan.
Ik heb nog geen beter layout gevonden voor de ipad waar de comments goed gaan en dat ook op zo'n aardige en overzictelijke wijze vorige blogs toont. Alternatief is teruggaan naar het oude layout.

Science 28 april 2017: "Intersection of diverse neuronal genomes and neuropsychiatric disease: The Brain Somatic Mosaicism Network": ..."Somatic mutations caused by mobile genetic elements or errors in DNA repair may underlie certain neuropsychiatric disorders. ... indicate that each neuron may harbor hundreds of somatic mutations. ... "

Researchers identify 6,500 genes that are expressed differently in men and women:
"... showed that mutations in genes specific to sperm formation persist precisely because the genes are expressed only in men. A mutation that is problematic for only half the population, no matter how detrimental, is freely passed on to the next generation by the other half."
Het kan wel dat vrouwen daar geen last van hebben, maar als vrouwen die mutatie doorgeven aan hun zonen, hebben die zonen een lagere fertiliteit en dus heeft de moeder minder nakomelingen in de 2e generatie zou ik zeggen... tenzij ze méér dochters produceert ...

en dit is interessant: "The more a gene was specific to one sex, the less selection we saw on the gene. And one more difference: This selection was even weaker with men,"
en toch zijn er na miljoenen jaren nog steeds 6.500 genen die een verschillende expressie hebben bij man en vrouw. De verschillen worden gehandhaafd door natuurlijke selectie. het probleem zit hem hier:
""In many species, females can produce only a limited number of offspring while males can, theoretically, father many more;..." in de praktijk kan het anders zijn...