Synonieme mutaties niet langer synoniem met neutrale mutaties

Er is een nieuwe definitie van neutrale mutaties nodig. Dit blijkt uit een News and Views artikel in de Nature van afgelopen donderdag van de bekende evolutiebioloog Laurence D. Hurst [1] en een eerder artikel in de Scientific American [2]. Het artikel draagt de kernachtige en zeer goed gekozen titel 'The sound of silence' (een verwijzing naar de song van Simon and Garfunkel?). Kort gezegd: er zijn mutaties ontdekt die voor hetzelfde aminozuur coderen (synonieme mutaties dus [3]) maar toch schadelijk kunnen zijn voor het organisme.

Hoe kan dat? Hoe kan een mutatie effect hebben als het eiwit hetzelfde is gebleven? Wat maakt het uit als het op DNA (en RNA) niveau anders gecodeerd is? In een organisme draait toch alles om eiwitten? Moleculair genetisch onderzoek van de afgelopen tientallen jaren heeft aangetoond dat synonieme mutaties ontsnappen aan natuurlijke selectie. Daarom heten ze terecht neutrale mutaties. Tot nu toe waren er ook geen synonieme mutaties geassocieerd met ziekte.

Eén van de recent ontdekte effecten van synonieme mutaties is dat ze splicing ontregelen. U weet daar alles van gezien mijn vorige blogs over introns [7]. Op zich moet je daardoor opnieuw leren denken over wat neutrale en niet-neutrale mutaties zijn, en dat is even wennen, maar het kan nog vreemder.

Er gebeuren op mRNA niveau heel vreemde dingen waar we nu rekening mee moeten houden. MessengerRNA (mRNA) is altijd beschouwd als slechts de brenger van de boodschap (boodschapper RNA). Don't shoot the messenger! Maar er blijkt nu iets fout te gaan met de postcode waardoor de boodschap nooit bezorgd wordt. mRNA is single-stranded. Daarom kan het dubbelstrengs RNA vormen met tegenovergesteld RNA als dat voorhanden is [4]. Dit is niet de bedoeling. Van dubbelstrengs RNA kan de cel geen eiwit maken. Daarom wordt dubbelstrengs mRNA vernietigt. Toch kan dit de normale gang van zaken zijn voor sommige stukken RNA. Vermoedelijk is dit een vorm van regulatie.
Het verrassende is dat er op het niveau van mRNA er dus ook spelregels ten aanzien van de basevolgorde bestaan die totaal niets met eiwit-codering te maken hebben. Als een aminozuur door bijvoorbeeld 6 verschillende DNA-tripletten gecodeerd wordt, hoeven ze dus niet 100% gelijkwaardig te zijn [6].

Nu komt het: door één puntmutatie passen beide enkelstrengs RNA moleculen niet meer op elkaar. Met als gevolg dat het mRNA niet meer vernietigd wordt en dus vertaald wordt naar een eiwit. There you have it: een synonieme mutatie die de oorzaak is van de aan- of afwezigheid van een eiwit. En op die manier ziekte kan veroorzaken. Dat betekent dat niet alleen een eiwit tot het fenotype gerekend moet worden, maar ook het mRNA! Dat is nieuw.

Ik moet nog wennen aan deze nieuwe ontwikkeling. Het centrale dogma van de moleculaire biologie is fundamenteel gewijzigd: boodschapper-RNA is niet alleen boodschapper voor eiwitproductie, het regelt nu ook of er überhaupt en hoeveel eiwit er geproduceerd wordt. Nota bene door middel van een synonieme mutatie. Tot nu toe gold het in de evolutiebiologie dat synonieme mutaties selectief neutraal zijn. Dat is niet meer zo.
De handboeken moeten herschreven worden. Clinisch-genetici moeten bij erfelijke ziektes nu ook testen op synonieme mutaties. Ook mijn review [5] over het boek van Kimura, de uitvinder van neutrale mutaties, moet ge-update worden. Synonieme mutaties zijn immers niet meer synoniem met neutrale mutaties. De beroemde evolutiebioloog Ernst Mayr [5] heeft postuum weer een beetje gelijk gekregen: lang niet alle zgn neutrale mutaties zijn echt selectief neutraal.

Bronnen

1. Laurence D. Hurst (2011) Molecular genetics: The sound of silence, Nature 31 maart 2011.
2. J. V. Chamary and Laurence D. Hurst (2009) How Trivial DNA Changes Can Hurt Health, Scientific American June 1, 2009. In de papieren versie heet het artikel 'The Price of Silent Mutations' (veel mooiere titel!)
3. Silent mutation (wikipedia)
4. dit wordt microRNA (miRNA) genoemd.
5. "The neutral theory of molecular evolution" door Motoo Kimura.
6. Dat er 6 codes zijn voor hetzelfde aminozuur komt doordat de genetisch code redundant is: 64 codes coderen voor 20 aminozuren.
7. mutaties in introns zijn doorgaans neutraal omdat ze niet coderen voor eiwitten in tegenstelling tot exons.

De vele aspecten van voedsel

Er zitten verrassend veel aspecten aan voedsel. Dat realiseerde ik me weer eens toen ik het blad Leven doorbladerde. Je hoeft geen vegetarier te zijn om te beseffen hoe ons voedsel verbonden is met ontzettend veel belangrijke thema's als: wereldvoedselproblematiek, groeiende wereldbevolking, ontwikkelingssamenwerking (zie het lente nummer!), milieuvervuiling, uitputting natuurlijke hulpbronnen, energie, duurzaamheid, klimaatverandering, biodiversiteit, bioindustrie, toenemende vleesconsumptie als gevolg van toenemende wereldwijde welvaart, globalisering, landbouw, veeteelt, ontbossing, productie van biobrandstoffen, dierenwelzijn, ethiek, en menselijke gezondheid en ziekte.
Je kunt het niet zo gek bedenken of bijna alle wereldproblemen hebben een relatie met voedsel. En met vegetarisme. Dat laatste komt omdat vleesproductie een véél grotere aanslag op de aarde en natuurlijke hulpmiddelen doet dan plantaardig voedsel. Het mooiste vind ik de samenhang tussen alle problemen. Dat maakt het intellectueel de moeite waard. Onbegonnen werk omdat in dit blog alle verbanden toe te lichten. Ik heb in het verleden al eens over sommige verbanden geblogd, en zal dat in de toekomst zeker ook doen.


Over de samenhang van 9 systemen heb ik hier geblogd: biodiversiteit, CO2, ozonlaag, oceanen, kunstmest, land, zoetwater, lucht, chemie.
En hier: Grenzen van het systeem aarde.

Weer zo'n leuk voorbeeld van samenhang van systemen: Wat heeft de achteruitgang van vleermuizen nu met schade voor de landbouw te maken?

Vleermuizen eten insecten. Naar schatting kan een kleine kolonie van 150 vleermuizen jaarlijks 1,3 miljoen schadelijke insecten opeten. Die insecten vormen een plaag voor landbouwgewassen. Als de vleermuizenstand achteruitgaat, treedt er meer schade op aan landbouwgewassen door insectenvraat en moet er meer insecticiden gespoten worden. De economische schade wordt geschat op 23 miljard dollar per jaar in Noord Amerika. Nog een verband: door de introductie van windmolens in Amerika zal het aantal gedode vleermuizen in 2020 opgelopen zijn naar schatting van 33.000 tot 111.000 vleermuizen per jaar.

Bron: Justin G. Boyles et al (2011) Economic Importance of Bats in Agriculture, Science 1 April 2011

postscript 6 april

'Alles hangt met alles samen' is onzin. Er zijn zaken die niets met voedsel te maken hebben, zoals bijvoorbeeld kernenergie (behalve bij nucleaire rampen zoals in Japan. Men laat nu doelbewust 12 miljoen radioactief koelwater terug in zee stromen. Radioactiviteit kan zich ophopen in vissen die later geconsumeerd worden. Japanners zelf eten nu bij voorkeur geen verse vis maar liever diepvries. Er is geen land die nog voedsel importeert uit Japan).

7 april:
Vermoedelijk zullen met Caesium besmette gebieden in Japan decennia lang ongeschikt zijn voor landbouw en veeteelt. Zie ook:
"Radiocaesium (¹³⁷Cs) from the 1986 Chernobyl accident has persisted in freshwater fish in a Scandinavian lake for much longer than was expected."
bron: J. T. Smith (2000) 'Pollution: Chernobyl's legacy in food and water', Nature 405, 141 (11 May 2000)

10 april:
Een zeer interessant overzichts artikel over de relatie van voeding en de preventie van kanker verscheen in Nature 24 maart 2011 Food: 'The omnivore's labyrinth' door Sarah DeWeerdt (open access). Het artikel benadrukt de voetangels en klemmen bij het vaststellen van het nuttige effect van bepaalde bestanddelen in groente voor kankerpreventie en is daarom niet alleen interessant voor vegetariers. Vlees komt niet ter sprake.

Ionica Smeets geniale verdediging van de zuivere wiskunde

Ionica Smeets in DWDD 23 maart

De verdediging van de zuivere wiskunde door wiskundige Ionica Smeets in het programma DWDD 23 maart sloeg bij mij in als een bom. Ik had nog nooit een argument voor zuivere wetenschap (want het argument is net zo goed toepasbaar op zuivere wetenschap in het algemeen) zo kernachtig onder woorden gebracht gezien. 

Niet alleen kernachtig maar ook heel diep. Werkelijk perfect. De vraag werd gesteld: wat kan je daarmee in het dagelijks leven? (in dit geval topologie). Haar antwoord was:

Het is belangrijk dat je dingen doet waarvan je niet zeker weet wat je er aan hebt. Als we alleen maar dingen hadden gedaan waarvan we zeker wisten dat het iets opleverde, dan zaten we nu nog steeds in hutten of grotten met heel goed vormgegeven speren. Want niemand was iets anders gaan doen.

Precies: als je niet een nieuwsgierigheid hebt die uitstijgt boven het verbeteren van het bestaande, dan kom je nooit tot fundamenteel nieuwe kennis. Het probleem ligt precies bij de vraag Wat kun je er mee? Die vraag is fout. Als je blijft hameren op die vraag, dan begrijp je haar antwoord niet. Als mensen alleen bezig waren geweest met het verbeteren van dagelijkse behoeften dan zat Matthijs van Nieuwkerk nu in een grot in plaats van in een tv-studio met geavanceerde tv-camera's. (Overigens vraagt Matthijs zich nooit af wat het nut is van die eindeloze hoeveelheid bandjes, die hij dagelijks uitnodigt of wat het nut van voetbal of een soap is).

Conclusie

We hebben onze huidige wetenschap en techniek te danken aan mensen die dingen deden  waarvan ze niet wisten of het iets opleverde. Zuivere wetenschap dus.
Keerzijde van die medaille: we zitten nu met een nucleaire ramp van ongekende grootte [1].
Wat is beter: wonen in een grot met heel goede speren of onbeperkte hoeveelheid goedkope elektriciteit en slachtoffer zijn van een  nucleaire ramp?

 

Noten

1. 27 januari 2023: we zijn nu ruim 11 jaar verder en ik wist niet meer wat ik toen bedoelde met 'een nucleaire ramp van ongekende grootte'. Dat is de Fukushima nuclear disaster. Natuurlijk! Verontrustend dat je zo'n ramp vergeet...