Nieuws

21 nov 16: Persbericht: KNAW: genome editing vraagt om publiek debat en heldere regelgeving
18 nov 16: Volkswagen schrapt 30.000 banen door dieselschandaal en transitie naar elektrische auto
16 nov 16: 100.000e elektrische auto rijdt op de Nederlandse weg (AD)
10 nov 16: Is Erik Verlinde de nieuwe Einstein? Sterrenkundige Margot Brouwers resultaten wijzen er op dat Verlindes theorie klopt!
8 nov 16: Nederlander Erik Verlinde komt met baanbrekende theorie over zwaartekracht
8 nov 16: Chimpansees winden draderige algen als spaghetti om een stokje nrc
6 nov 16: The Origami Code. NPO 2 Zondag 6 nov 2016 19:15. Kijk de aflevering hier terug. Is zeer de moeite waard!

*) zie hier. [ Archief Actualiteiten ]

05 april 2011

Synonieme mutaties niet langer synoniem met neutrale mutaties


Er is een nieuwe definitie van neutrale mutaties nodig. Dit blijkt uit een News and Views artikel in de Nature van afgelopen donderdag van de bekende evolutiebioloog Laurence D. Hurst [1] en een eerder artikel in de Scientific American [2]. Het artikel draagt de kernachtige en zeer goed gekozen titel 'The sound of silence' (een verwijzing naar de song van Simon and Garfunkel?). Kort gezegd: er zijn mutaties ontdekt die voor hetzelfde aminozuur coderen (synonieme mutaties dus [3]) maar toch schadelijk kunnen zijn voor het organisme.

Hoe kan dat? Hoe kan een mutatie effect hebben als het eiwit hetzelfde is gebleven? Wat maakt het uit als het op DNA (en RNA) niveau anders gecodeerd is? In een organisme draait toch alles om eiwitten? Moleculair genetisch onderzoek van de afgelopen tientallen jaren heeft aangetoond dat synonieme mutaties ontsnappen aan natuurlijke selectie. Daarom heten ze terecht neutrale mutaties. Tot nu toe waren er ook geen synonieme mutaties geassocieerd met ziekte.

Eén van de recent ontdekte effecten van synonieme mutaties is dat ze splicing ontregelen. U weet daar alles van gezien mijn vorige blogs over introns [7]. Op zich moet je daardoor opnieuw leren denken over wat neutrale en niet-neutrale mutaties zijn, en dat is even wennen, maar het kan nog vreemder.

Er gebeuren op mRNA niveau heel vreemde dingen waar we nu rekening mee moeten houden. MessengerRNA (mRNA) is altijd beschouwd als slechts de brenger van de boodschap (boodschapper RNA). Don't shoot the messenger! Maar er blijkt nu iets fout te gaan met de postcode waardoor de boodschap nooit bezorgd wordt. mRNA is single-stranded. Daarom kan het dubbelstrengs RNA vormen met tegenovergesteld RNA als dat voorhanden is [4]. Dit is niet de bedoeling. Van dubbelstrengs RNA kan de cel geen eiwit maken. Daarom wordt dubbelstrengs mRNA vernietigt. Toch kan dit de normale gang van zaken zijn voor sommige stukken RNA. Vermoedelijk is dit een vorm van regulatie.
Het verrassende is dat er op het niveau van mRNA er dus ook spelregels ten aanzien van de basevolgorde bestaan die totaal niets met eiwit-codering te maken hebben. Als een aminozuur door bijvoorbeeld 6 verschillende DNA-tripletten gecodeerd wordt, hoeven ze dus niet 100% gelijkwaardig te zijn [6].

Nu komt het: door één puntmutatie passen beide enkelstrengs RNA moleculen niet meer op elkaar. Met als gevolg dat het mRNA niet meer vernietigd wordt en dus vertaald wordt naar een eiwit. There you have it: een synonieme mutatie die de oorzaak is van de aan- of afwezigheid van een eiwit. En op die manier ziekte kan veroorzaken. Dat betekent dat niet alleen een eiwit tot het fenotype gerekend moet worden, maar ook het mRNA! Dat is nieuw.

Ik moet nog wennen aan deze nieuwe ontwikkeling. Het centrale dogma van de moleculaire biologie is fundamenteel gewijzigd: boodschapper-RNA is niet alleen boodschapper voor eiwitproductie, het regelt nu ook of er überhaupt en hoeveel eiwit er geproduceerd wordt. Nota bene door middel van een synonieme mutatie. Tot nu toe gold het in de evolutiebiologie dat synonieme mutaties selectief neutraal zijn. Dat is niet meer zo.
De handboeken moeten herschreven worden. Clinisch-genetici moeten bij erfelijke ziektes nu ook testen op synonieme mutaties. Ook mijn review [5] over het boek van Kimura, de uitvinder van neutrale mutaties, moet ge-update worden. Synonieme mutaties zijn immers niet meer synoniem met neutrale mutaties. De beroemde evolutiebioloog Ernst Mayr [5] heeft posthuum weer een beetje gelijk gekregen: lang niet alle zgn neutrale mutaties zijn echt selectief neutraal.

Bronnen
  1. Laurence D. Hurst (2011) Molecular genetics: The sound of silence, Nature 31 maart 2011.
  2. J. V. Chamary and Laurence D. Hurst (2009) How Trivial DNA Changes Can Hurt Health, Scientific American June 1, 2009. In de papieren versie heet het artikel 'The Price of Silent Mutations' (veel mooiere titel!)
  3. Silent mutation (wikipedia)
  4. dit wordt microRNA (miRNA) genoemd.
  5. "The neutral theory of molecular evolution" door Motoo Kimura.
  6. Dat er 6 codes zijn voor hetzelfde aminozuur komt doordat de genetisch code redundant is: 64 codes coderen voor 20 aminozuren.
  7. mutaties in introns zijn doorgaans neutraal omdat ze niet coderen voor eiwitten in tegenstelling tot exons.
6 april: kleine edit.

    5 opmerkingen:

    Bart Klink zei

    Mutaties die geen effect hebben op het eiwit kunnen wel een effect hebben op de evolvabiliteit van het genotype. Zie bijvoorbeeld: http://gepv.univ-lille1.fr/downloads/enseignements/L3-S5/L3-S5-Biodiv1-Ori_Div_Neutr_(Eng)_(x3).pdf

    Dat de ontwikkelingen in de moleculaire biologie, zeker in het tijdperk van genomics en proteonomics, invloed (zullen) hebben op ons denken over evolutie, lijkt mij vanzelfsprekend.

    gert korthof zei

    de titel: Robustness, evolvability, and neutrality
    bedankt Bart.

    Arno Wouters zei

    Interessant! Dank voor uitleg en verwijzing!

    Jan zei

    Interessant. Begrijp ik het goed dat deze "niet zo silent mutaties" dan in alle gevallen niet zo silent zijn? Of zijn ze alleen in bepaalde specifieke m-RNA's "non-silent". Dat zou het nog ingewikkelder maken. En dan is de vraag hoe vaak dat voorkomt... dan zouden bepaalde codon-veranderingen (maar coderend voor zelfde aminozuur) soms silent zijn en soms niet...

    gert korthof zei

    Jan, ik denk dat er nog te weinig bekend is om nu al algemene uitspraken te doen over welke synonieme mutaties wel of niet neutraal zijn. Maar één ding is duidelijk: we kunnen van nu af aan niet meer aannemen dat synonieme mutaties neutraal zijn.