Het onbetrouwbare embryo

Coming to Term.
Uncovering the Truth
About Miscarriage

In een vorig blog citeerde ik Hans van Maanen: "Preimplantatie Genetic Screening (PGS) is een waardeloze techniek". Is dit zo? Mastenbroek en Twisk hadden aangetoond dat PGS 'geen spat helpt': PGS verhoogt het percentage zwangerschappen niet. Hoe kan dat, gezien het feit dat PGS embryo's eruit pikt die een abnormaal aantal chromosomen hebben? Dan zouden de resultaten toch juist beter moeten zijn? 

 

Eén verklaring is mozaïsisme: niet alle cellen van een menselijk embryo hebben dezelfde chromosoom samenstelling (1). Bij PGS wordt maar één cel afgenomen om het embryo niet te beschadigen. Tref je een abnormale cel dan concludeer je ten onrechte dat het embryo afwijkend is en niet gebruikt kan worden om te implanteren. Maar in feite loop je dan de kans om een levensvatbaar embryo weg te gooien. Wat het zwangerschapsuccespercentage kan verlagen. Is het embro een mozaïek en tref je een normale cel, dan kun je ten onrechte concluderen dat het embryo normaal is, terwijl het in werkelijkheid afwijkend is. Implanteer je het embryo vervolgens dan kan het afsterven of later resulteren in een spontane abortus. Alweer niet goed voor het succespercentage.
In het bovenstaande plaatje zie je een mozaïek embryo en hoe het kan ontstaan. Mozaïcisme ontstaat door een foute celdeling. Een deel van de cellen (grijs in de figuur) heeft een afwijkend aantal chromosomen. Het embryo heeft aneuploïdie.

Is mozaïcisme uniek voor PGS?

Nee, mozaïcisme kan ook later in de zwangerschap gevonden worden bij de vlokken test (Engels: chorion villi biopsy). Ook kan mozaïcisme in 1 - 2% van de Down-syndroom kinderen optreden. Deze kinderen worden 'Mozaïek Down Syndroom' genoemd. Er is zelfs een speciale International Mosaic Down Syndrome Asscociation. Volgens deze organisatie heeft zelfs 15% van de Down syndroom kinderen mozaïcisme (heeft dus een foute diagnose). Wat maakt dat uit? Hoe groter het percentage normale cellen hoe beter de prognose.
Nóg een wetenswaardigheid: in feite zijn alle vrouwen mozaïeken! Maar dan voor het X-chromosoom. Om precies te zijn: de random inactivatie van één van de twee X-chromosomen in alle cellen van het lichaam. Dit is geen ziekte, dit is normaal.

Hoe vaak komt mozaïcisme voor?

In pre-implantatie embryo's komt een zeer hoog percentage mozaïcisme voor: maar liefst 73% (2). Er zijn behalve mozaïcisme nog talloze andere chromosoom afwijkingen bij de mens. Één van de meest extreme is triploidy waarbij ieder chromosoom in drievoud aanwezig is en dus 3 x 23 = 69 chromosomen heeft. Meestal eindigen deze zwangerschappen vroegtijdig in een spontane abortus. Maar er zijn zeldzame gevallen waarin de baby levend geboren wordt en tot 5 maanden in leven kan blijven. Opvallend is dat bij de levend geboren triploide babies mosaïcisme voorkomt. Die hebben dus een percentage normale cellen (46 chromosomen). Hier is het verhaal van ouders die zo'n kind kregen.

Evolutie

Hoe kan het dat mozaïcimse zo vaak voor komt? Waarom heeft natuurlijke selectie dit niet teruggebracht tot een zeldzaamheid? Het is toch nadelig? Een paar speculatieve antwoorden. Eén mogelijk antwoord is dat de evolutionaire kosten van het verlies van zo'n jong embryo klein zijn, omdat er nog weinig energie en voedsel in het embryo is geïnvesteerd. Een andere verklaring is birth-spacing: de tijd tussen opeenvolgende geboortes vergroten. Bij een soort waarvan de kinderen lange opvoedtijden hebben is het voordelig dat de geboortes elkaar niet te snel opvolgen. Andere mogelijke verklaring: meer sex zou de band van een paar kunnen verstevigen, wat weer ten goed zou kunnen komen aan de overlevingskansen van het kind.

Het betrouwbare embryo

Gelukkig is het embryo niet totaal onbetrouwbaar, anders waren wij er niet om een blog over het onbetrouwbare embryo te schrijven of te lezen. En anders was er geen meercellig leven op aarde. Meestal gaat het goed met het embryo. Het embryo is betrouwbaar genoeg om de soort in stand te houden.

Coming to Term.
Uncovering the Truth
About Miscarriage

Coming to Term

Dit leerzame boek, dat ik in 2005 las, gaat over miskraam of spontane abortus en is geschreven door de Science-journalist Jon Cohen die het verschijnsel uit eigen ervaring kent. Niet alle gevallen zijn verklaarbaar, maar tenminste 50% van de spontane abortussen hebben chromosomale afwijkingen. 15% van de zwangerschappen eindigt in een miskraam en 3% - 4% van de echtparen hebben te maken met herhaaldelijke verlies van het embryo ('recurrent miscarrige').

Is het embryo een persoon?

"When do you believe life begins?"
"I believe life begins at conception."
"The Initiative 26 ballot measure proposes to amend the state's constitution to redefine 'person' as "every human being from the moment of fertilization, cloning, or the equivalent thereof". If approved, the amendment would effectively bestow human rights on fertilized human eggs, making abortion illegal in the state in most, if not all, circumstances."
"To give patients the best chance of pregnancy, doctors typically fertilize 8–10 eggs and implant only the one or two embryos that seem most vigorous. In Italy, for example, a law introduced in 2004 limits doctors to fertilizing only three eggs and requires all resulting embryos to be implanted." (3)

Als een embryo vanaf het moment van bevruchting 'een persoon' is met alle daarbij behorende rechten, dan is spontane abortus een schending van de mensenrechten. Maar wie moeten we aanklagen? De Schepper?

Noten

1. Sebastiaan Mastenbroek: ‘Preimplantation Genetic Screening. A reappraisal’
2. Jannie van Echten-Arends, Sebastiaan Mastenbroek et al (2011)  Chromosomal mosaicism in human preimplantation embryos: a systematic review. Hum. Reprod. Update (2011)
3. Susan Young Mississippi to vote on 'personhood' - Ballot measure would give fertilized eggs human rights, Published online 1 november 2011 Nature 479, 13-14 (2011) gratis

Postscript 10 november

- Recurrent Early Pregnancy Loss (definities!) (met dank aan Harry)
- Early Pregnancy Loss (met dank aan Harry). Let vooral op 'causes' en niet alleen genetic causes, maar ook immunologic-, endocrine- en hematologic causes want die zijn (gedeeltelijk) genetisch. Met andere woorden: mutatie accumulatie in het menselijk genoom kan leiden tot onvruchtbaarheid!
- Raj Rai, Lesley Regan (2006) Recurrent miscarriage, The Lancet, Volume 368, Issue 9535, Pages 601 - 611, 12 August 2006. Voor gratis pdf google op: 'Seminar Recurrent miscarriage'.

Proefschrift Stefaan Blancke en meer nieuws

Zojuist binnengekomen:

Stefaan Blancke (2011)  'Towards an integrated understanding of creationism in Europe. Historical, philosophical and educational perspectives'. Universiteit Gent.

Proefschrift voorgedragen tot het bekomen van de graad van Doctor in de Wijsbegeerte. Promotor: Prof. Dr. Johan Braeckman.
De verdediging is gepland voor vrijdag 18 november 2011, om 16h in het Monasterium te Gent.

Met dank aan Stefaan Blancke voor het toezenden van het proefschrift.

Meer Nieuws

In de Volkskrant van zaterdag een column van Hans van Maanen over het boek van Elisabeth Lloyd The case of the female orgasm. Ik heb een review geschreven over dat fascinerende en verbazingwekkende boek op mijn website. Kernbegrippen zijn adaptatie en bij-product.

In de nrc 'Ik ben niet ziek, ik heb Huntington'. Het tragische verhaal van twee (drie?) generaties ziekte van Huntington. Zij heeft de ziekte, haar vader had het, en ze heeft twee dochters waarvan nog niet bekend is of ze het hebben. De ziekte tast de hersenen aan, met uitval van motoriek (ongeremde spasmen), spraak, geheugen, karakterverandering, depressiviteit. Het tast de persoonlijkheid aan. De ziekte is erfelijk (autosomaal dominant). Haar diagnose is met een DNA test bevestigd. Tegenwoordig is de diagnose ook met PGD aantoonbaar (zie vorige blog).

In Science een biografie/profile van de beroemde evolutiebioloog Robert Trivers die na lang stilzwijgen met een nieuw boek is gekomen: The Folly of Fools: The Logic of Deceit and Self-Deception in Human Life. Een boek dat ik moet lezen.

Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) versus pre-implantatie genetische screening (PGS)

Bizar, maar waar: het ene is toegestaan en voor het andere kom je in de gevangenis! PGD is toegestaan en PGS is verboden. Wat is het verschil?

PGD: Pre-implantatie Genetische Diagnostiek wordt in Nederland alleen toegepast als in de familie een ernstige genetische aandoening bekend is (bijvoorbeeld Duchenne, Huntington). Bij PGD is er niet sprake van onvruchtbaarheid, maar wordt ivf (in vitro fertilisatie) gebruikt om een diagnose van het embryo in een zéér vroeg stadium in vitro te kunnen stellen, nog vóórdat het embryo ge-implanteerd is. Maastricht heeft sinds 2009 een vergunning voor PGD.

PGS: Pre-implantatie Genetische Screening betreft onderzoek van embryo’s in vitro op numerieke chromosomale afwijkingen (aneuploïdie). Beide methodes worden gecombineerd met ivf (in vitro fertilisatie). Bij PGS is het doel het tot standbrengen van een zwangerschap vanwege onvruchtbaarheid. Routinematige PGS is niet toegestaan in Nederland sinds 2006. Alleen wetenschappelijk onderzoek.

Snapt U het? In vitro-fertilisatie is in Nederland toegestaan. Abortus mag in Nederland. Embryo's testen op een ernstige erfelijke ziekte (PGD) en ze vernietigen als ze de aanleg voor die ziekte hebben, is toegestaan in Nederland. Maar het embryo testen op het hebben van een compleet aantal chromosomen (PGS) mag niet. Te bizar voor woorden. De officiële overweging is deze:

"De gedachte dat bij elke IVF behandeling PGS uitgevoerd zou moeten worden, is dat verondersteld wordt dat de slagingskans van IVF hierdoor mogelijk hoger wordt."
"De Gezondheidsraad concludeert dat de betrouwbaarheid, effectiviteit en veiligheid van PGS niet aangetoond is, en acht het voorbarig PGS routinematig uit te voeren of aan te bieden." (1)

Ik kan me nog voorstellen dat PGS niet vergoed wordt door de verzekering, (daar wordt niets over gezegd) maar medici bij de wet verbieden om een bepaalde medische techniek te gebruiken gaat mij te ver. Overregulering heet dat: te veel details willen vastleggen. Laat medici zelf uitzoeken of een bepaalde techniek werkt of niet. Dat is hun werk. Daar is de wetenschap voor.

Het verbieden van PGS kan leiden tot de bizarre situatie dat artsen een PGD test op Duchenne spierdystrofie mogen doen, en bij afwezigheid van de mutatie het echtpaar moeten zeggen: Uw embryo heeft geen Duchenne, maar we kunnen niet uitsluiten dat het een numerieke chromosoomafwijking zoals trisomie-21 heeft, want we mogen geen PGS doen van de minister.

Hans van Maanen (zie vorige blog) had gelijk dat PGS verboden is. Hij had er wel bij mogen zeggen dat PGD niet verboden is. Maar de aanleiding voor het PGS-verbod was niet zozeer de proefschriften (2011) of de publicatie van 2007, of de wandaden van Reprogenetics, maar het advies van de Gezondheidsraad en het rapport van het Centrum voor Ethiek en Gezondheid (2).
Hans van Maanden schreef o.a. in zijn column:

"Die preimplantatie genetic screening is een waardeloze techniek, maar omdat er goud geld mee wordt verdiend, maken privé-klinieken er fors reclame mee".

Onzin! Zijn er privé-klinieken in Nederland die PGS doen? De DNA-techniek zelf is betrouwbaar. Het echte probleem is een mozaïcisme- en 'vernielingsprobleem'. En dat zijn biologisch-embryologische problemen en een probleem van laboratoriumtechniek. Maar die problemen komen net zo goed bij PGD voor (wat dus niet verboden is in Nederland). Als er iets onbetrouwbaar is, is het wel het embryo (komt door mozaïcisme: volgende blog!).

Het bewijs dat medewerkers van Reprogenetics rijk zijn geworden door een 'waardeloze techniek' heeft van Maanen (nog) niet geleverd. Dagan Wells heeft van 2000 tot 2003 bij Reprogenetics gewerkt, maar werkt nu weer bij de universiteit. Ik wil graag een relevante publicatie zien waar Wells of iemand anders een belangenconflict verzwegen heeft. Kennelijk heeft Wells belangrijke bijdragen geleverd aan de techniek van PGD (zie zijn eigen beschrijving). Hij lijkt mij iemand 'met gouden handjes', een uitvinder. We kunnen niet zonder uitvinders. Biotech bedrijven beschuldigen dat ze rijk worden 'over de ruggen van mannen en vrouwen met een onvervulde kinderwens' is net zoiets als de farmaceutische industrie verwijten dat ze rijk worden over de ruggen van zieken. Helemaal mee eens. En het wordt zorgwekkend en verwarrend wanneer er een wildgroei zou optreden van bedrijven of klinieken die allemaal PGS of PGD aanbieden (4) en onterechte claims maken. Maar, het gaat pas fout als ze wetenschappelijke resultaten heimelijk manipuleren (fraude, 5). En als je dat niet nauwkeurig aantoont ben je net zo onwetenschappelijk als degenen die je aanvalt.

Noten

1. Brief staatssecretaris over het advies dat de Gezondheidsraad heeft gegeven t.a.v. pre-implantatie genetische diagnostiek en screening 10 mei 2006. Een bijzonder interessant document dat een kijkje geeft in de achtergronden van het besluit. Let ook op het veelvuldig gebruik van het woordje 'ik'!
2. Centrum voor Ethiek en Gezondheid (CEG): Handelingen met geslachtscellen en embryo's 30 juni 2003 (Een denktank over medisch-ethische vragen)
3. Gezondheidsraad: IVF related reseach 19 maart 1998 (gaat over PGD).
4. hier is er nog eentje: GSN (zeer informatieve website, met faqs en plaatjes) 
5. Je hoeft geen commerciële belangen te hebben om fraude te plegen: Diederik Stapel heeft gedurende meer dan 10 jaar tientallen publicaties gebaseerd op verzonnen data.

 

Postscript 10 nov

"One in 25 European infants now gets its start in the test tube." Dat is dus 4%! Lijkt weinig op het totaal, maar was 10 - 20 jaar geleden ondenkbaar! Dit betekent dat bij 4% van de concepties potentieel PGD toegepast kan worden.
boek: Bart Fauser and Paul Devroey (2011) Baby-Making: What the New Reproductive Treatments Mean for Families and Society.