Wat me opviel was de aanleiding voor één van de pioniers, Tomas Lindahl, om te gaan zoeken naar manieren waarop de cel DNA repareert:
"In the early 1970s, scientists believed that DNA was an extremely stable molecule, but Tomas Lindahl demonstrated that DNA decays at a rate that ought to have made the development of life on Earth impossible. This insight led him to discover a molecular machinery, base excision repair, which constantly counteracts the collapse of our DNA." [1]DNA zou vergaan in een tempo dat evolutie onmogelijk zou maken! De instabiliteit van DNA zou incompatibel zijn met complex leven? Hoe kwamen wetenschappers er überhaupt bij om DNA een extreem stabiel molecuul te noemen? Waarneming of aanname? Had het te maken met de euforie die ontstond in 1953 toen Watson en Crick de structuur van DNA vonden? DNA was het perfecte erfelijkheidsmolecuul? De perfecte base-paring maakte DNA stabiel? Of was het kennelijk stabiel omdat al het leven op aarde DNA gebruikt als erfelijkheidsmolecuul? Evolutie zou geen instabiel molecuul 'gekozen' hebben? Anders zou evolutie het geen 3 miljard jaar volgehouden hebben? Anders zou evolutie nooit complexe wezens als de mens voortgebracht kunnen hebben? Misschien. Ik weet het niet.
Of kwam het omdat wetenschappers dachten dat alleen externe factoren als straling DNA konden beschadigen? en dat er geen endogene factoren bestonden die DNA zouden kunnen beschadigen? DNA zou nooit vanzelf degraderen?
paradigma shift
Kersverse Nobelprijswinnaar Tomas Lindahl was de eerste die metingen heeft gedaan naar de stabiliteit van DNA onder natuurlijke, fysiologische omstandigheden. En hij deed schokkende ontdekkingen. DNA was helemaal niet stabiel! [4]. DNA was slechts schijnbaar stabiel. Achter de schermen, 'in het geniep', worden er duizenden reparaties per cel per dag uitgevoerd om DNA intact te houden [2], [3], [5]. Dat was een paradigma shift in het denken over DNA.'Reparatie': is dat niet een al te menselijk idee? Mensen repareren wasmachines en auto's, maar de natuur zit toch niet zo in elkaar? En hoe weet een cel eigenlijk wat en hoe hij moet repareren? Trouwens: DNA was toch 'the master molecule of life'? Is er iets buiten het DNA dat DNA repareert? Of repareert DNA zichzelf?
Evolutie
Het zit het met de evolutie van DNA-repair systemen? Zijn ze complexer bij zoogdieren dan bij simpele bacteriën? Kunnen bacteriën met simpele repair systemen leven omdat ze kleinere genomen hebben?Paradox
En hoe zit het met het onstaan van het leven? Als zelfs eencelligen DNA-repair systemen nodig hebben omdat DNA inherent instabiel is, dan ontstaat er een probleem voor het ontstaan van het leven. DNA-repair systemen zijn enzymen. Enzymen zijn eiwitten. Eiwitten worden gespecificeerd door DNA. Eiwitten zijn te complex om toevallig te ontstaan. Ze moeten door DNA gespecificeerd worden. Het DNA dat ze zelf moeten onderhouden. Paradox: je hebt complexe eiwitten nodig om DNA een betrouwbaar erfelijkheidsmolecuul te maken. Maar doordat de code voor die eiwitten opgeslagen moet worden in DNA wordt het DNA langer. En wordt de kans groter dat er ergens mutaties ontstaan. En als die mutaties ontstaan in het DNA dat codeert voor reparatie enzymen, dan kan DNA niet meer gerepareerd worden. En als er niet meer gerepareerd kan worden is het afgelopen met op DNA-gebaseerd leven. Kip en ei probleem. Een start van het eerste leven met een groot genoom (lang DNA) zonder repair-systemen lijkt niet mogelijk. Een start met een klein genoom zonder repair-systeem is denkbaar, maar zou nooit kunnen uitgroeien tot een groot complex genoom met veel DNA. Kip en ei.Allemaal problemen, die opgelost moeten worden. Maar voordat ik antwoorden heb, zijn de Nobelprijzen 2015 al lang geen nieuws meer...
Conclusie
DNA valt van het voetstuk waar Watson & Crick het op gezet hebben. Tomas Lindahl heeft laten zien dat DNA chemisch instabiel is (hoewel het stabieler is dan RNA). Dat ligt aan de 'gekozen' bouwstenen, voornamelijk de bases A,T,C,G. Aan de andere kant heeft hij ook laten zien (en daar kreeg hij de Nobelprijs voor): ondanks die instabiliteit is datzelfde DNA in staat door middel van reparatie-enzymen een veel hogere betrouwbaarheid te bereiken. Als je er over nadenkt is dat nog het meest wonderlijke: feilbaar DNA weet zichzelf op te tillen boven zijn eigen feilbaarheid zonder hulp van buiten. Want het slaat al die extra informatie zelf op. Het kost extra opslagruimte en energie. Die energie kan DNA zelf niet leveren. Die komt van de cel. Een fraai stukje samenwerking.
Vorige blogs over stabiliteit DNA:
- Stabiliteit van DNA wordt schromelijk overdreven 02 maart 2012
- Enkele verbazingwekkende feiten over zwakke plekken in DNA 10 maart 2012
- Subtiel verschil in correcte en foute baseparing in DNA 13 juli 2012 (over het subtiele verschil in binding tussen AT en CG)
- Koonin over Dawkins 'selfish genes' en het repareren van DNA (hierin ook al aandacht voor hoe onberouwbaar DNA zichzelf betrouwbaarder maakt!)
- en alle andere blogs met het label 'DNA' (heb ik met terugwerkende kracht toegevoegd aan alle blogs die specifiek over DNA gaan).
Literatuur
- Eugene V Koonin: DNA Repair: Evolution, Published Online: 15 SEP 2006 (geeft een overzicht van de evolutie van repair systemen door de beroemde genoom onderzoeker Koonin).
Noten
- The Royal Swedish Academy of Sciences: The cells’ toolbox for DNA repair, Press Release 7 Oct 2015. Lees verder: Popular Information (pdf) (een goed leesbaar stuk, geeft de feiten zonder al die filosofische bespiegelingen)
- In Escherichia coli, MMR increases the accuracy of DNA replication by 20–400-fold. ... The MMR system improves the fidelity of DNA synthesis by 100-1000 fold. Overzicht op deze pagina: DNA stability
- Een goed overzicht van endogene DNA schade geeft het wiki artikel DNA damage (naturally occurring). Ook hier wordt benadrukt: "DNA damages are a major problem for life!"
- Als je er op let vind je dit overal terug: "Researchers have managed to clarify how DNA-damage signaling works. The DNA molecule is chemically unstable giving rise to DNA lesions, which is why DNA damage detection, signaling and repair, collectively known as the DNA damage response, are needed." How the DNA alarm-system works. (March 30, 2015). "DNA is constantly exposed to damaging threats coming from oxidative stress, i.e., from the presence of free radicals and reactive oxygen species." (PubMed)
- "Svetlana V. Khoronenkova mentioned that about 15 to 20 thousand endogenous DNA single-strand breaks form per day. On the other hand, only 10-20 DNA double-strand breaks are formed during this period" (bron: 4)
