 |
| Prof. Marianne Rots, epigeneticus |
Epigenetica is hot, is nieuw, is spannend, is de toekomst. Genetica is ouderwets, is het verleden. Epigenetica kan aan ieder biologisch en medisch probleem een bijdrage leveren zo niet oplossen. De plechtige openbaarmaking van het menselijk genoom, 'The Book of Life', in 2001 was eigenlijk maar een klein stapje dat nog niet veel concreets opgeleverd heeft. Een beetje overdreven, maar zo is de sfeer die werd opgeroepen door Prof. Rots.
Wat is epigenetica? Ik kan het niet beter onder woorden brengen dan Prof Marianne Rots in de Paradisolezing zondag 26 mei 2013:
"Epigenetica kan worden omschreven als het concert van de genen: sommige genen zijn stil, anderen schreeuwen luid. De symfonie verschilt per celtype (een niercel heeft een andere genen aanstaan dan een levercel) en wordt gedirigeerd door de epigenetica - de overerfbare, maar beïnvloedbare laag van informatie die niet in de volgorde van de DNA bouwstenen zit.
Ondanks dat iedere cel hetzelfde genoom (DNA) heeft, is het epigenoom (alle markeringen op en rond het DNA molecuul) in alle celtypen anders. De markeringen bepalen welke genen actief zijn en welke inactief. Deze epigenetische markeringen worden tijdens de differentiatie op een celtype-specifieke manier aangebracht en vervolgens doorgegeven naar alle dochtercellen (overerfbaar).
In ziekten zijn enkele genen vaak onterecht tot zwijgen gebracht of staan juist ongepast heel hard te schreeuwen.
Epigenetica is overerfbaar maar omkeerbaar en kan dus met geneesmiddelen worden hersteld.
Onderzoek heeft aanwijzingen opgeleverd dat voeding, stress en pesticiden blijvende effecten op een individu kunnen achterlaten in de vorm van epigenetisch markeringen. In tegenstelling tot de genetische bouwstenen volgorde, die vast ligt, kunnen epigenetische eigenschappen weer worden beïnvloed door bijvoorbeeld eigen levensstijl."
Tot zover Marianne Rots. Het is duidelijk dat epigenetica zich niet richt op de klassieke erfelijke ziektes zoals PKU, Duchenne en Huntington. Het zijn ziektes waarbij het gen zelf gemuteerd is. Maar kanker staat des te meer in de belangstelling. Het lijkt er op dat bij kanker genen aan staan die niet aan moeten staan en genen uit staan die niet uit moeten staan. Dat komt door foute epigenetische markeringen. Er bestaan schrijvers en wissers van die epigenetische markeringen. Dat zijn eiwiten. Dankzij het bestaan van die schrijvers en wissers kunnen epigenetici geneesmiddelen ontwikkelingen die aangrijpen op die schrijvers en wissers. En zodoende de juiste genen aan zetten en de juiste genen uit. En zo kanker proberen te bestrijden. Er zijn er al 5 geneesmiddelen op die basis ontwikkeld.
Ik zit nog met een probleem: worden die 250 epigenetische markeringen overgeërfd of gecreëerd tijdens de ontwikkeling? Dit is in essentie de vraag die ik Prof Rots gesteld heb na afloop van de lezing en waarop ik eigenlijk geen bevredigend antwoord heb ontvangen. Het probleem:
- feit: ieder mens heeft ongeveer 250 verschillende celtypes (dit feit noemde ze in haar verhaal)
- feit: ieder celtype wordt veroorzaakt door epigenetische markeringen: het epigenoom
- feit: een epigenetische markering zet sommige genen uit, sommige aan. Genen kunnen niet tegelijk uit én aan staan. Epigenomen sluiten elkaar uit.
- feit: de mens ontstaat uit één enkele cel. Die ene cel is geen levercel of huidcel. Die ene cel kan niet tegelijk meerdere epigenomen bezitten, want epigenomen sluiten elkaar uit.
- conclusie: de 250 epigenomen worden gecreëerd tijdens de ontwikkeling.
- waar komt die informatie vandaan? Dat kan niet uit omgevingsfactoren afkomstig zijn want menselijke lichaamsbouw, organen, celtypes zijn karakteristiek voor de mens.
- Mijn slotconclusie: dan blijft er niets anders over dan de primaire dna volgorde aanwezig in de bevruchte eicel. Dus die 250 epigenomen worden tijdens de ontwikkeling gecreëerd op basis van het primaire genoom (de base volgorde). Hoe dat precies gebeurd is nog niet opgehelderd. Dit kan voorlopig alleen bepaald worden in proefdieren want menselijke bevruchte eicellen opofferen voor onderzoek zal ethisch niet mogen.
Ik kreeg sterk de indruk dat Marianne Rots het niet eens was met mijn conclusie. Haar tegenwerping was: maar U gaat er van uit dat alléén de primaire dna volgorde wordt overgeërfd, en dat is niet zo. Er worden ook epigenetisch markeringen geërfd. Maar dat is een vaag en ontwijkend antwoord. Welke epigenetische markeringen? Zijn er dan 250 epigenomen aanwezig in de bevruchte eicel?
Postscript
7 juni
Conclusie:
Genetica en Epigenetica behoren geen concurrenten te zijn! Zeker niet omdat er verschillende academische disciplines of onderzoeksgroepen of tijdschriften of boeken zijn die zo heten! Zij vullen elkaar aan. Ze bestaan naast elkaar. Onder bepaalde omstandigheden zijn genetische invloeden dominant over epigenetische invloeden, onder andere omstandigheden is het omgekeerde het geval.
Vorige posts over epigenetica
Epigenetica is geen bedreiging voor neoDarwinisme! 8 april 2010
gert
ReplyDeleteDat wij 250 verschillende cellen hebben was toch al lang bekend? En het probleem van vraag 6 speelde dan toch al veel langer?
Zegt de genetica daar dan helemaal niks over?
harry, zei "Dat wij 250 verschillende cellen hebben was toch al lang bekend? "
ReplyDeleteJa, tuurlijk, dat was feit 1.
Maar in haar verhaal stond centraal dat celtypes hun eigen epigenoom (markerings patroon van dna en histonen) hebben en dat die epigenomen de oorzaak zijn van verschillende celtypes en dat bv de levercel daardoor weet dat hij een levercel is, etc. Dus zij heeft als epigeneticus de neiging het epigenome centraal te stellen en heel belangrijk te maken. En ze weigert +/- antwoord te geven op de vraag of die 250 epigenomen al aanwezig zijn in de bevruchte eicel. Maar dat kan helemaal niet volgens mij.
Overigens heb ik dit probleem ook voorgelegd aan een promovendus van haar en die erkende wel min of meer dat epigenomen nieuw ontstaan gedurende de ontwikkeling als een soort kettingreactie. Maar ik proef een zekere aarzeling om bij de ontwikkeling een belangrijke rol toe te schrijven aan de primaire basevolgorde in dna bij deze twee epigenetici. Ze hebben een houding van: de primaire volgorde is niet voldoende, het epigenome is alles...
harry, ten tweede: het probleem dat ik probeerde aan te kaarten is eigenlijk een zuiver wetenschappelijk probleem van ontwikkelingsgenetica, wat je bv bij de muis zou kunnen doen. Het levert geen nieuwe geneesmiddelen op voor de mens. Alleen voor dat laatste krijg je fondsen, merkte ze bitter op. Bijv om kanker te genezen. Goed, dat kan een reden zijn dat ik een vaag en ontwijkend antwoord kreeg: het is gewoon nog niet bekend hoe die 250 epigenomen ontstaan...
ReplyDeletegert
ReplyDeletekwam ik tegen:
Longitudinal, genome-scale analysis of DNA methylation in twins from birth to 18 months of age reveals rapid epigenetic change in early life and pair-specific effects of discordance
David Martino, Yuk Jin Loke, Lavinia Gordon, Miina Ollikainen, Mark N Cruickshank, Richard Saffery and Jeffrey M Craig
Genome Biology 2013, 14:R42 doi:10.1186/gb-2013-14-5-r42
http://genomebiology.com/2013/14/5/R42/abstract
wat ik met mijn vraag vooral bedoelde: is er dan omgekeerd misschien ook geen sprake van een soort paradigmatische blindheid als je nog steeds geen flauw idee hebt van die differentiatie: 250 verschillende cellen met totaal andere functies- neem pakweg neurons en en nagels - maar geen flauw idee hoe dat uit die 'primaire volgorde'verklaard kan worden: geen kwestie van fondsen zou ik zeggen!
(overigens stond er nog een interessant verhaal in CB over lncRNAs, waar we het ook al eens over gehad hebben omdat ze de timing van expressies regelen)
harry zei: ... een soort paradigmatische blindheid als je nog steeds geen flauw idee hebt van die differentiatie."
ReplyDeleteOnzin! Het is een kwestie die vraag aan de juiste mensen stellen. Ik weet niet hoever die kennis is gevorderd. 'Geen flauw idee' lijkt me zwaar overdreven!
Die kwestie van geld heb ik niet zelf bedacht: het kwam uit de mond van een succesvol wetenschapster die wel degelijk in staat is fondsen te verwerven in deze tijd van bezuinigingen en in een klein land als Nederland. Bij iedere aanvraag moet je aangeven: heeft U al contact met de farmaceutische industrie?
Over dat artikel: gaat over 0 - 18 maanden na de geboorte. Interessant, maar bij geboorte zijn alle celtypes en organen al aanwezig. Mijn vraag gaat over vóór de geboorte: van zygote tot 9 maanden. De periode dat alle organen, dus het hele lichaam wordt gemaakt. Natuurlijk speelt epigenetica daar een rol: een levercel moet weten dat ie een levercel is! natuurlijk! Maar de bevruchte eicel heeft GEEN epigenome voor een levercel! anders was hij een levercel! Dat is mijn punt. Dus waar komt die epigenetica vandaan? Als JIJ denkt dat er informatie voor de embryogenese nodig is die NIET afkomstig is van het de primaire dna base volgorde van de bevruchte eicel, dan mag JIJ zeggen waar die informatie dan WEL vandaan komt.
gert,
ReplyDeleteniet meteen in de hoogste boom, of gaan jijbakken (in hoofdeletters nog wel- zo ken ik je weer!), want ik stelde gewoon wat vragen.
Volgens Schuster is het vooralsnog een raadsel hoe je ueberhaupt van sequentie tot functie kunt komen. (Dus laten we dat vooral niet vergeten of onder de mat proberen te vegen met jijbakken).
Maar als al de nodige informatie afkomstig is uit de 'primaire dna base volgorde' van de bevruchte eicel, zullen ze die tzt ook wel vinden, lijkt me... wie weet weten die basen inderdaad al het verschil tussen, pakweg, een nagel en een neuron: it's function all the way down. ;-)
Volgens mensen als swaab is er al grote - beslissende - invloed in de uterus. Die begint al meteen na de conceptie. Misschien vergelijkbaar met de eerste 18 maanden zoals in dit onderzoek?
Zou kunnen, of niet?
Als je met Harry discussieert moet je vooral duidelijke taal gebruiken en assertief zijn, anders krijg je verwijten in de trant van 'paradigmatische blindheid '! Tsjonge!!! Zullen even afspreken dat iedereen last heeft van paradigmatische blindheid? en het dan vergeten en dan gewoon verder discussieren? Dank U!
ReplyDeleteProf Rots zei: "Epigenetica is overerfbaar maar omkeerbaar en kan dus met geneesmiddelen worden hersteld."
Vergis je niet Harry, maar dat 'overerfbaar' betekent: somatisch overerfbaar, NIET via de germline! En je weet wat dat betekent he? Transgenerationele epigenetica is volgens mij totaal niet relevant voor de ontwikkeling van die 250 celtypes, wel de somatische epigenetica.
Als zij dus praat over ziekte met 'geneesmiddelen herstellen' dan hebben we het over volwassenen of kinderen maar NIET over de fetus. En daar gaat mijn voorbeeld 1-7 over! Om te komen tot die 250 celtypes gedurende de zwangerschap heb je niets aan geneesmiddelen.
Dus nogmaals: ben je het nu wel of niet eens met mijn slotconclusie in punt 7 ???
gert,
ReplyDeletealtijd duidelijk en assertief zijn, jongen. Maar jij voelt je vaak persoonlijk aangevallen. Ik snap nog steeds niet waarom.
Ik zou niet weten hoe het zit. Schuster wist het in ieder geval ook niet. Rots heeft er voor doorgeleerd en ja, zij moet natuurlijk vtt hard roepen om centen te krijgen voor verder onderzoek.
Het kan goed kloppen wat jij zegt. Maar hoe het dan verder zit, ik hoor het graag
Ik volg de discussie met grote belangstelling. Er gebeurt van alles in jullie vak: laatst die Technion-lui weer met hun DNA computer...
En oja, wie zonder paradigmatische blindheid is, werpe de eerste steen... :-)
Harry,
ReplyDeletekort samengevat is mijn redenering: als in het ene celtype gen A UIT moet staan en in het andere gen A AAN moet staan, dan kan dat per definitie niet TEGELIJK in één (de bevruchte eicel) cel gerealiseerd zijn.
Ik stel me voor dat de bevruchting zelf een gen aanzet dat weer -na deling- twee andere maar verschillende genen aanzet in de dochtercellen en dat die weer andere genen aanzet, totdat je 250 celtypes hebt. Dus een soort kettingreactie, een geconroleerde explosie.
Het lijkt mij dat epigenomen van organen permanent en in principe onomkeerbaar zijn anders zou een levercel een niercel kunnen worden, iets dat JIJ (en ik) ook niet graag zien gebeuren...
gert,
ReplyDeletehet idee van een kettingreactie is intuitief aantrekkelijk. Er zit ook iets van cumulatie in, zou ik zeggen. Want je ziet toch vaak dat dingen die al vroeg na de conceptie misgaan, vaak ernstiger gevolgen hebben dan dingen die pas later in de ontwikkeling mislopen- zeker als het om fundamentele functies gaat?
Verder, een ideetje? Je het had een keer over veranderingen in reading frames: door zo'n switch zet je de code voor de ene functionaliteit even (tijdelijk) AAN, en dus de andere automatisch UIT, want die lees je dan pd niet (meer) uit.
Zoiets? Een soort paradigma shift zeg maar! ;-)
Maar ja, ook daarvan weten we niet hoe die werkt. Dus de analogie lost niet echt veel op, maar zou een aardig beeld kunnen zijn.
Harry: U gaat iets vinden tegen kanker? Welkom. Hier is een zak geld. Hier is een lab. Gaat uw gang."
ReplyDeleteDat is vrijwel exact hetzelfde als prof Rots vertelde. Het onderzoek naar de epigenomen van het embryo is zuiver wetenschappelijk (fundamenteel) onderzoek!
Evolutie is meer dan een intellectuele hobby