Het genetisch alfabet is uitgebreid met twee letters

Vandaag publiceerde het tijdschrift Nature [1,2] een onderzoek waarin wordt aangetoond dat DNA met twee nieuwe bases (d5SICS en dNaM [3]) gevormd kan worden en dat een bacterie dat nieuwe DNA kan copieren alsof het zijn eigen DNA was. Dit is voor het eerst dat DNA met nieuwe bases in een levend organisme functioneert. Tot nu toe was dit alleen in vitro gelukt.

De universele standaard basen in DNA zijn de beroemde: A,T,C,G. Daar zijn nu twee aan toegevoegd. Vanaf nu kunnen we de vraag Waarom DNA? Wat zijn de voordelen van DNA? serieus onderzoeken. Want zonder alternatieven kun je de prestaties van DNA niet vergelijken met alternatieve erfelijkheids moleculen. DNA had het absolute monopolie. Je kunt dan hoogstens vaststellen dat DNA aardig voldoet als erfelijkheidsmolecuul. Maar dat wisten we al zo'n 3,5 miljard jaar. Want zolang doet DNA al dienst als drager van de erfelijkheid. Nu zijn er concurrenten op het toneel verschenen. Althans, in het lab. 

Een bacterie met eigen DNA en plasmid DNA.
De gele stip is een nieuwe base.
Gewijzigde figuur uit wikipedia.

 

De onderzoekers hebben DNA gesynthetiseerd met de nieuwe base. Dat hebben ze ingebracht in de bacterie E. coli. Bovendien hebben ze de bacterie zodanig gemodificeerd dat hij/zij de nieuwe bases uit het kweekmedium opneemt en inbouwt in nieuwe kopieën van het plasmide DNA. Het reparatiesysteem van de bacterie accepteerde het vreemd DNA. Het werd niet verwijderd of afgebroken. De nieuwe bases interfereren niet met de bestaande machinerie, voor zover bekend. Ik verwacht dat de nieuwe bases zich alleen kunnen handhaven op de lange termijn als ze voordelen hebben voor de bacterie.

Er zitten verschillende aspecten aan nieuw DNA. Het eerste is: kun je met die nieuwe bases een stabiele en regelmatige dubbele helix structuur maken? Daarvoor moeten de afmetingen en de orientatie van de bases correct zijn, en ze moeten met elkaar paren zoals A paart met T en C met G. De paring moet specifiek zijn. De  nieuwe bases mogen niet met A,T,C,G paren. En niet met zichzelf [6]. Alleen met de andere base van het paar. Watson en Crick hadden het maar makkelijk! Ze wisten al dat ze de structuur van DNA moesten bepalen op basis van A,T,C,G. Niks geen gezeur over alternatieve bases. [5]

Een tweede aspect is: kan de machinerie van de cel dat DNA kopiëren? (polymerase enzymen). Dat is nu gelukt.

Een derde aspect is: kan het nieuwe DNA afgelezen worden en kan er een eiwit geproduceerd worden? (translatie). Dat is nog niet aan de orde. Daarom kunnen we de vraag nog niet beantwoorden of deze nieuwe bases gelijkwaardig of zelfs superieur zijn aan de bestaande 4 bases.

Een vierde aspect is: kan de cel de bases zelf produceren? (anders is de cel afhankelijk van import uit de omgeving). Nog niet geprobeerd.

De onderzoekers zijn nog niet zover dat het nieuwe DNA ook afgelezen kan worden en er een eiwit geproduceerd kan worden. Maar potentieel kun je die twee nieuwe bases ook laten coderen voor de oude vertrouwde 20 aminozuren, maar ook voor een hele reeks nieuwe, niet natuurlijke aminozuren. Die zouden ingebouwd kunnen worden in eiwitten, zodat je eiwitten hebt met niet-natuurlijke aminozuren. Deze eiwitten kunnen eigenschappen heb die met geen enkel natuurlijk eiwit te realiseren zijn.

Een vijfde aspect is: werkt dit ook in DNA van planten, dieren en mensen (eukaryoten)? De bacterie (prokaryoot) heeft relatief simpel DNA. Mensen (en alle eukaryoten) hebben chromosomen. Dat is DNA verpakt in zeer specifieke eiwitten (histonen, etc). Hoe reageren de nieuwe bases met histonen? Hoe is de stabiliteit van het nieuwe DNA wanneer het miljoenen bases lang is? etc etc etc. Voorlopig zijn dit theoretische overwegingen omdat geen enkele ethische commissie nieuwe bases in het DNA van de mens zal toelaten. Het is überhaupt nog niet geprobeerd in planten en dieren. Zelfs nog niet in het eigen DNA van de bacterie (zie plaatje) voor zover mij bekend. Maar bacterieën zou je kunnen laten evolueren door natuurlijke selectie in het lab om steeds beter met het nieuwe DNA om te gaan. En dat is een hele klus, want er zijn tientallen enzymen betrokken bij DNA en bij eukaryoten honderden. Evolutie heeft er lang over gedaan om de machinerie te perfectioneren en alles op elkaar af te stemmen.

Een zesde aspect is: hadden deze nieuwe bases een rol kunnen spelen bij het ontstaan van het leven? Hadden ze een kans gemaakt om de standaard bases van DNA te worden? Zouden ze een één van de twee baseparen hebben kunnen vervangen? Of als derde basepaar kunnen fungeren? Het is nu nog te vroeg om deze vragen allemaal te kunnen beantwoorden. Maar een belangrijke mijlpaal in het onderzoek is bereikt.

Een Engelse versie van dit blog is ook op Panda's Thumb verschenen.

Noten

1. Denis A. Malyshev et al (2014) A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet, Nature, 15 May 2014. (dit is het originele artikel)
2. Ross Thyer, Jared Ellefson (2014) Synthetic biology: New letters for life's alphabet, Nature, News and Views, 15 Mei 2014 (online 7 May 2014) (dit is een begeleidend commentaar in hetzelfde Nature nummer)
3. Op deze pagina vindt je plaatjes van de nieuwe bases.
4. Robert F. Service "Creation's Seventh Day", Science, Volume 289, issue of 14 Jul 2000 p 232-235. (dit is een commentaar 14 jaar geleden op eerdere pogingen nieuwe bases te ontwikkelen).
5. Dit is natuurlijk enigszins ironisch uitgedrukt. Ik heb geblogd over de keuzemogelijkheden voor de structuur van DNA op 25 jan 2012 Wat waren de keuzemogelijkheden voor de structuur van DNA in 1953? Inderdaad, Watson en Crick hadden geen last van alternatieve bases, maar ze hadden in principe bijv. A met A kunnen laten paren.  [16 mei 2014]
6. 'Niet met zichzelf'. Dat is niet een absolute eis. Het hangt er van af. Als je nieuwe bases kunt ontwerpen die in gepaarde vorm even breed zijn (dezelfde afmetingen) als alle andere gepaarde bases, dan zijn ze geschikt voor DNA. Het grappige is dat Watson en Crick in 1953 vlak voordat ze de juiste structuur van DNA ontdekten ook overwogen hebben om A met A etc te laten paren. Daar is zelfs een afbeelding van (zie mijn blog van 25 jan 2012). Ze kwamen er al gauw achter dat DNA dan dikkere en dunnere plekken had en dat zou problemen op leveren. Zie p.145 James D. Watson The Double Helix. (penguin paperback). [17 mei 2014]

 

Vorige blogs over dit onderwerp

Vooral van belang is de serie Waarom DNA? (10 jan 2012)
t/m Waarom DNA? (5) XNA: een belangrijke stap naar functioneel alternatief DNA (20 april 2012)