Het leeftijd effect van de moeder op de frequentie van chromosomale afwijkingen van het embryo

Op 9 november blogde ik over 'onbetrouwbare' embryo's. Dit suggereert dat het embryo zelf de bron is van fouten in het aantal chromosomen. Maar dat is niet eerlijk ten opzichte van embryo's! Het is niet het complete verhaal. Gedeeltelijk ligt de oorzaak bij de moeder. Het zijn vooral oudere moeders die chromosomaal afwijkende embryo's produceren:

De grafiek laat zien dat het percentage zwangerschappen met trisomie's (een chromsoom is in drievoud aanwezig) sterk toeneemt met de leeftijd van de moeder. Het bekendste voorbeeld is Down syndroom (trisomie-21), maar het verschijnsel geldt ook voor andere trisomie's zoals tri-18 en tri-13. Trisomie is een vorm van aneuploïdie: een afwijking in het aantal chromosomen. Normaal is 46 chromosomen. Trisomie's hebben 47 chromosomen. Trisomie-18 en trisomie-13 zijn veel ernstiger afwijkingen dan triosmie-21 en komen minder frequent voor. Wat verder opvalt is dat de leeftijd van 16 - 17 jaar de kleinste kans geeft op chromosomale trisomie's!

Demografisch effect
Er is nog een ander effect dat los staat van het leeftijds effect. Omdat vrouwen sinds de zestiger jaren op steeds latere leeftijd kinderen krijgen (zie grafiek),

stijgt ook het aantal trisomie's dat geboren wordt. De grafiek laat de opwaartse verschuiving in leeftijd van de moeder zien vanaf 1965 tot 1999. Ongeveer de helft van de vrouwen krijgt nu kinderen na plm. hun 32-ste. Dit is een demografisch verschijnsel. Dit demografisch gegeven versterkt dus het biologische verschijnsel van het leeftijdseffect. Bovendien daalt na haar dertigste het aantal en kwaliteit van eicellen van de vrouw. Geen wonder dat vruchtbaarheid afneemt en veel embryos het niet halen:

"the frequency of chromosome abnormalities at conception can be expected to rise rapidly with increasing maternal age, such that the majority of embryos are chromosomally abnormal in women approaching 40 years old."
"the probability of early pregnancy loss is already ~50% for a 20-year-old woman and increases to 96% by age 40 years. It is highly probable that chromosomal aneuploidies are the major cause of this pregnancy loss."
"the increased incidence of trisomy 21 and spontaneous abortions in older women are 'tip of the iceberg' manifestations of the age-dependent loss of female fertility caused by increasing rates of aneuploidy in oocytes" (1).

Het schokkende feit dat de embryo's van vrouwen tegen de 40 bijna allemaal chromosomaal afwijkend zijn is evolutionair wel te verklaren. Selectie kan alleen optreden wanneer een bepaalde gebeurtenis vaak genoeg optreedt. Wanneer vrouwen vroeger op jonge leeftijd (zeg tussen 15 - 30 jaar) kinderen kregen, treedt selectie op oudere leeftijd (30 - 40 jaar) simpelweg niet op. En daardoor gaat het relatief vaak fout met zwangerschappen op oudere leeftijd.

Meerdere processen
Er lopen meerdere processen tegelijkertijd:

1) méér afwijkende embryo's bij oudere moeders
2) vrouwen krijgen op latere leeftijd kinderen
3) vrouwen van 36 jaar en ouder krijgen prenatale diagnostiek aangeboden
4) deelname aan prenatale diagnostiek is variabel en minder dan 100%

Het eerste proces is een biologisch proces dat (vermoedelijk) altijd al heeft bestaan. Het tweede proces is een sociologisch-demografisch-economisch verschijnsel van plm. de laatste 50 jaar.  Het derde verschijnsel is een politieke beslissing. Het netto effect van prenatale diagnostiek hangt af van het percentage vrouwen dat daadwerkelijk gebruikt maakt van prenatale diagnostiek (verschijnsel 4). Dat varieert van land tot land en zelfs binnen een land (religie!). Het demografisch proces speelt zich af over de laatste 2 generaties. Gedurende die evolutionair gezien korte tijd kunnen genetische oorzaken geen rol spelen, omdat natuurlijke selectie niet zo snel gaat. Het komt voornamelijk doordat vrouwen beslissen om op latere leeftijd kinderen te krijgen.

Wanneer blijkt dat oudere vrouwen moeilijk kinderen kunnen krijgen (dus verlaagde vruchtbaarheid) dan gaan ze vaak over tot in vritro fertilisatie (ivf). Het is dan ook niet verbazingwekkend dat men bij ivf en PGS (Prenatale Genetische Screening)  'onbetrouwbare' embryo's aantreft! (zie een vorig blog over PGS).

Omgevingsfactoren
Voor de volledigheid: omgevings factoren zoals alcohol, roken, cocaïne, koffie en obesitas verhogen het risico op embryo verlies (miskraam).

Veelheid van processen en effecten
Biologisch gezien zou het beter zijn dat vrouwen kinderen krijgen vóór hun dertigste (en natuurlijk afzien van bovengenoemde omgevings invloeden!). Volgens de bovenste grafiek is 16 - 17 jaar zelfs de beste leeftijd! Vanwege o.a. hun carrière stellen vrouwen zwangerschappen uit. Begrijpelijk. Bovendien: waarom zou je op je 25e kinderen nemen als je een levensverwachting hebt van 81 jaar? Maar als je het toch doet op latere leeftijd is prenataal genetisch onderzoek een uitkomst.
Het demografisch effect op het aantal trisomie's en vruchtbaarheid is in principe terug te draaien door op jongere leeftijd kinderen te krijgen. Maar het feit blijft bestaan dat zelfs jonge vrouwen al op hun 20e de helft van de embryos verliezen (zie Engelse citaat hierboven). Schokkend, maar waar. We hebben hier met een fundamentele eigenschap van de menselijke soort te maken.

Hamilton-effect
Ik ben in dit blog niet ingegaan op het 'Hamilton-effect': het accumuleren van mutaties in de loop van de menselijke evolutie van de laatste eeuwen (zie mijn blog William Hamilton over de toekomst van het menselijk genoom). Verandering van leeftijden van moeders sluit niet uit dat op evolutionaire tijdschaal mutatie's accumuleren en de vruchtbaarheid daalt. Dit lange termijn effect is dan als 5e factor te beschouwen.

We hebben dus de volgende processen die gelijkertijd aan het werk zijn: maanden (leeftijd embryo), jaren (leeftijd-effect moeder), decennia (demografisch effect), eeuwen ('Hamilton effect') en duizenden tot miljoenen jaren (evolutionair effect).

Genoeg effecten voor deze keer!

Bron

1. Egbert R. te Velde, Peter L. Pearson (2002) The variability of female reproductive ageing, Hum. Reprod. Update (2002) 8 (2): 141-154. (gratis pdf)

Levensverwachting en kindersterfte

Mijn vorige blog draaide om het begrip levensverwachting (life expectancy). Dit is een belangrijk begrip. Even een korte toelichting.

• levensverwachting is een gemiddelde. De meeste mensen leven veel langer of korter dan het gemiddelde. Dus als er staat dat alle landen in 1800 een levensverwachting hadden van onder de 40 jaar betekent dat zeker niet dat ze niet ouder werden dan 40 jaar.
• wanneer de levensverwachting erg laag is, zoals vroeger maar nu nog steeds in Afrikaanse landen, dan komt dat vooral door hoge kindersterfte.

Het land met de laagste levensverwachting is Sierra Leone met 47 jaar (2010). In 1800 was het 25 jaar! Japan had in 1800 een levensverwachting van 36 jaar en heeft het gebracht tot het land met de hoogste levensverwachting: 83 jaar.

Door het terugdringen van kindersterfte, vooral door zorg rondom de geboorte, stijgt de levensverwachting.

Alle gegevens heb ik van de website Gapminder World. De redenen dat ik zo enthousiast ben over Gapminder zijn:

• nergens anders vind je op één plek zo'n enorme hoeveelheid data over welvaart en gezondheid van ontzettend veel landen over een groot aantal jaren
• de visualisatie van de data maakt het zeer aantrekkelijk en overzichtelijk
• het is gratis beschikbaar op het internet, je hebt alleen een browser nodig
• het is interactief: je kunt alle variabelen en landen zelf kiezen en de ontwikkeling in de loop der jaren in beeld brengen door animatie's.

Behalve het programma zelf, is de man die er achter zit, Hans Rosling, een medisch statisticus, een buitengewoon enthousiast en vaak humoristisch verteller (te zien in verschillende youtube video's) met een serieuze boodschap op de achtergrond.

Die boodschap die hij heeft is positief en optimistisch is: het gaat beter met de wereld! Ondanks alle ellende! Wie wordt daar nu niet enthousiast van? Keer op keer lees je in de krant dat het slecht gaat in de wereld. Wij hebben het voorrecht te wonen in een land met één van de hoogste levensverwachtingen: 81 jaar. En we behoren tot de de top 15 rijkste landen. Het is bijzonder nuttig om met één oogopslag te zien hoeveel landen beneden ons zitten. Dat is een beeld dat je bij blijft.
Twee weken geleden stonden er verhalen in de nrc en volkskrant over de hoge babysterfte in Nederland: één baby per dag overlijdt vlak voor of tijdens de geboorte (wetenschapskatern nrc za 26 nov), ongeveer 359 sterfgevallen per jaar. Alarmerend. Schokkend. Ja, het is waar dat Finland en Vlaanderen het beter doen dan Nederland. Maar als je dat gegeven in internationaal en historisch perspectief plaatst, dan is er zeker reden voor een veel positievere kijk op de zaak. Kijk maar eens naar de onderstaande figuur die ik maakte met Gapminder:

Daling kindersterfte (0-5 jr) in Nederland van 1840 tot 2010
afgezet tegen inkomen (Gapminder)

Letterlijk in één oogopslag zie je hoe spectaculair de kindersterfte in Nederland is gedaald. Van 1840 tot 2010 is de kindersterfte (0-5 jaar) van bijna 400 tot 4 per 1000 geboortes gedaald. Een daling met een factor 100! In een tijdsbestek van maar 170 jaar. Dat we ons nu ongerust maken omdat de kindersterfte in Nederland hoger is dan in Finland doet dan een beetje kunstmatig aan. Natuurlijk is het erg als het jouw baby is die onnodig dood ging. Maar als je bedenkt dat Angola nu een kindersterfte heeft die wij in 1910 hadden (makkelijk te vinden in Gapminder), dus honderd jaar geleden, dan vraag ik me af of we ons alleen zorgen maken om onze eigen relatief lage kindersterfte en we het te druk hebben om de grote kindersterfte in Angola op te merken? en de rest van de wereld! Als je bedenkt dat een deel van onze kindersterfte veroorzaakt wordt door een gebrek aan samenwerking tussen goed opgeleide professionals (verloskundigen en gynaecologen) dan is dat relatief gezien een luxe probleem. Luxe omdat het om ego's van professionals gaat en niet een medisch probleem. Het is zeker ongepast om de Nederlandse kindersterfte te betitelen als 'Middeleeuwse toestanden' of 'derde-wereld land'. We moeten waarderen hoe ver we gekomen zijn. En misschien eens gaan bedenken wat we voor landen als Angola kunnen betekenen.

Het nut van de wetenschap (3)

Ieder land ter wereld (waarvan gegevens bekend zijn) is in de afgelopen 200 jaar rijker en vooral gezonder geworden. Dat wil zeggen: alle landen zijn van een levensverwachting van onder de 40 jaar in 1800 tot boven de 40 jaar gestegen in 2010. Zie dit samengesteld plaatje:

Boven de streep: toestand in 2010
beneden: toestand 1800
verticaal: leeftijd van 15 - 85 jaar.
horizontaal: inkomen per hoofd v.d. bevolking.
(Gapminder World)

Dat is een verbazingwekkend maar weinig bekend gegeven. Het is wel zo dat er grote verschillen blijven. Vooral de spreiding in inkomen is veel groter geworden. De ontwikkeling in levensverwachting en inkomen heb ik hieronder met het interactieve programma Gapminder World weergegeven voor drie landen: een extreem arm land (Congo), een extreem rijk land (Qatar) en Amerika.

De verschillende paden die Congo, Qatar, Amerika hebben afgelegd.
Ontwikkeling van levensverwachting en inkomen
van 1800 tot 2010. (Gapminder World)

 

Zelfs Congo is uiteindelijk na veel omzwervingen boven de 40 jaar uitgekomen ondanks het feit dat het inkomen per hoofd van de bevolking (na enige toename en afname) na 200 jaar weer op hetzelfde is uitgekomen als in 1800. Qatar is rijk geworden door olie en gas, maar het duurde wat langer voordat het gezonder werd. In Amerika is de stijging van levensverwachting sneller gegaan. In Japan worden ze het oudst (83 jaar): volg het pad dat Japan heeft afgelegd zelf interactief in Gapminder (spectaculair effect van WOII!).

Nederland en Engeland waren in 1800 koplopers!
(Gapminder World) interactief

De ontwikkeling die Nederland heeft gemaakt
in gezondheid en inkomen (Gapminder World)

In het algemeen: hoe rijker, hoe gezonder. Waarom is er een positieve relatie tussen inkomen en levensverwachting? Geld op zich maakt niet gezonder! De verklaring is: méér inkomen betekent geen honger meer, meer en beter voedsel, meer en betere ziekenhuizen, meer en betere medicijnen, vaccinaties, schoon drinkwater, riolering, betere huisvesting. (bron: Teacher Guide: 200 years that changed the world). Waar komt die kennis vandaan?

De toename in levensverwachting is te danken aan wetenschap en techniek.

Disclaimer 1: de gezondheidszorg is niet overal even efficiënt, ziekten als malaria zelf zijn ongelijk verdeeld over de wereld (klimaat!). AIDS en malaria hebben Afrika zwaar getroffen. Het helpt niet als je gelooft dat AIDS niet door HIV veroorzaakt wordt. Wetenschappelijke kennis negeren helpt niet echt.

Disclaimer 2: Het is absoluut waar dat wetenschappers zonder politici en regeringen nooit deze toename in levensverwachting hebben kunnen bewerkstelligen. Maar regeringen zouden dit zeker niet zonder wetenschap kunnen doen. Het is eerder zo dat de toepassing van wetenschappelijke inzichten vaak tegengehouden worden door de politiek. Wetenschappers wisten allang dat er verband was tussen roken en kanker, tussen CO2 en klimaatopwarming, ongezond eten en obesitas, etc. Regeringen moeten deze inzichten omzetten in wetgeving. Regeringen kunnen oorlog voeren of zorgen dat hun bevolking voedsel en medische hulp krijgt. Wetenschappers hebben de kennis, regeringsleiders de macht.

Disclaimer 3: het is absoluut waar dat vele mondiale problemen zijn toegenomen zoals milieu, klimaat, (drink-)water, biodiversiteit, visstand, energie, grondstoffen, etc. Ik heb daar ook vaak over geblogd. En we hebben welvaartsziektes: kanker, overgewicht, hart- en vaatziektes. En we zitten nu midden in een economische crisis. Het kapitalisme en het vrije markt principe zijn slecht. En de geneesmiddelen industrie streeft winst na en niet onze gezondheid. En vergeet niet de Medische Missers! En vergeet niet wetenschappelijke fraude (Marc Hauser, Diederik Stapel)! Allemaal waar!

Disclaimer 4 (ook nuttig voor mijzelf!): ik heb geblogd over mutatie accumulatie in de mens en de daarmee samenhangende medicalisering van het menselijk leven. We zijn steeds meer afhankelijk van ziekenhuizen en medicijnen geworden. Allemaal waar! Ik heb op mijn website een Hamilton pagina waarin ik een kaartje laat zien (uit andere bron) van de verschillen in levensverwachting, mij niet realiserend dat alle landen vooruit gegaan zijn! 

Disclaimer 5: de 'uitvinding' van landbouw en veeteelt en het koken van voedsel dateren lang voor de ontwikkeling van de wetenschap. Waar. Maar, de claim van Rosling gaat over de laatste 200 jaar.

MAAR het aardige van de interactieve grafieken van Hans Rosling is nu juist dat hij overtuigend laat zien dat ondanks alles de levensverwachting omhoog is gegaan voor ieder land. We leven langer. We worden ouder.

Dit is de meest overtuigende en spectaculaire video: Hans Rosling's 200 Countries, 200 Years, 4 Minutes (in 4 minuten weet je alles!). Heb je die gezien, dan weet je de essentie. Rosling zelf is een uniek voorbeeld van een wetenschapper die het nut van data combineert met het nut van een begrijpelijke presentatie van diezelfde data.

Vorige blogs over dit onderwerp

• Een argument voor het nut van de wetenschap 12 april 2011
• Ionica Smeets geniale verdediging van de zuivere wiskunde 29 maart 2011